С ростом антимикробной резистентности остро необходимы новые антибиотики, однако поиск новых терапевтических средств долгое время оставался медленным и трудоемким процессом. Теперь этот процесс может стать значительно проще благодаря агентной платформе разработки Google — Google Antigravity. В техническом разборе, опубликованном в блоге Google DeepMind, исследователи Пэнфэй Тянь, Максвелл Л. Билески, Зои Цанглиду, Сукхдип Сингх и Люси Дж. Колуэлл описывают, как биологи использовали платформу для выявления нового кандидата в антимикробные пептиды с прогнозируемой активностью против патогенов, вызывающих инфекции дыхательных путей. Выявленный в разборе кандидат сейчас проходит проверку в лабораторных условиях.

Antigravity работает как агентный научный рабочий стол, позволяющий биологам быстро находить, структурно оценивать и расставлять приоритеты среди перспективных мишеней, превращая прежний разрозненный поиск по множеству баз данных в единый сеанс. На практике это означает, что программные агенты планируют и выполняют многошаговые задачи — запрашивают базы данных, извлекают структуры, составляют протоколы, — тогда как ученый задает стратегию и оценивает доказательства. Платформа также помогает исследователям просматривать миллионы ранее не охарактеризованных белков в базе данных UniProt с помощью ProtNLM — модели, предсказывающей биологическую функцию по аминокислотным последовательностям.

Проблема поиска новых антимикробных пептидов

Рост антимикробной резистентности — один из наиболее острых глобальных кризисов здравоохранения нашего времени, который, согласно анализу правительства Великобритании, к 2050 году может приводить примерно к 10 миллионам смертей в год в мире. По мнению авторов, предотвращение такого сценария требует срочного поиска новых терапевтических средств.

Антимикробные пептиды (АМП), в частности бактериоцины, представляют собой многообещающую альтернативу традиционным антибиотикам. Они эволюционно сформировались так, чтобы воздействовать на фундаментальные уязвимости конкурирующих бактерий — от клеточных оболочек до ключевых внутриклеточных механизмов, — что затрудняет выработку резистентности у патогенов.

Экспоненциальный рост геномного и метагеномного секвенирования наполнил глобальные базы данных миллиардами естественных аминокислотных последовательностей. Этот массив природных данных уже дал широко применяемые бактериоцины, такие как низин, а также недавние прорывы, найденные анализа геномов, включая Darobactin, Dynobactin и Lariocidin.

Однако многие потенциальные терапевтические средства остаются «запертыми» в неаннотированной «темной материи» белковых баз данных: их функции не охарактеризованы, поскольку они мало похожи на известные белки. UniProt — ведущий публичный ресурс данных о белковых последовательностях и функциях — содержит миллионы последовательностей с неизвестной функцией, перенесенных напрямую из проектов по секвенированию геномов.

Чтобы устранить этот разрыв, Google разработала ProtNLM (Protein Natural Language Model) — модель глубокого обучения, обученную считывать лежащую в основе эволюционную «грамматику» аминокислотных последовательностей. Модель предсказывает биологическую функцию напрямую по необработанным белковым последовательностям, дополняя миллионы ранее безымянных записей UniProt высокодостоверными функциональными метками. Для непроверенных записей UniProtKB/TrEMBL область аннотирования охватывает названия белков, комментарии о функциях, субклеточную локализацию, GO-термины и ключевые слова. Именно этот слой аннотаций делает неохарактеризованные последовательности находимыми в биологических терминах, превращая сырые данные секвенирования в индексируемый каталог белковых функций.

Взаимодействие человека и ИИ на практике

Научное открытие редко бывает одноэтапным процессом: поиск жизнеспособных белков-кандидатов требует человеческой интуиции и итеративного учета новых эмпирических данных. В представленном разборе исследователь и ИИ-агент начали с четко очерченной биологической цели: найти и вычислительно валидировать новые АМП в Streptococcus pseudopneumoniae. В течение интерактивного многоходового сеанса исследователь направлял научную стратегию — решал, какие вопросы задавать и какие доказательства собирать, — тогда как агент брал на себя основную работу по координации между базами данных, структурному анализу и синтезу литературы.

Рабочий процесс состоял из нескольких этапов:

Навигация в огромном пространстве поиска. Агент запросил базу данных и отфильтровал миллионы записей до нескольких достойных внимания кандидатов, идентифицировав бактериоцин из семейства Lactococcin 972 (UniProt ID: A0A0U0D591) длиной 97 аминокислот.

Проверка новизны находки. Чтобы убедиться, что открытие является новым, исследователь направил агента проверить кандидат по курируемым знаниям Swiss-Prot через сервис EMBL-EBI NCBI-BLAST, подтвердив отсутствие у пептида значимых гомологов последовательностей среди проверенных вручную белков.

Анализ трехмерной структуры белка. Исследователь сместил анализ в сторону структурных доказательств. Агент получил трехмерную модель кандидата из базы данных структур белков AlphaFold, сопоставил ее с экспериментально определенными структурами для выявления отдаленных гомологов и наложил модели для оценки сходства. Структурные доказательства подтвердили прогноз ProtNLM, показав, что укладка кандидата близко совпадает с экспериментально определенным бактериоцином, при этом просмотрщик структур в Antigravity позволил провести весь анализ в одном месте.

Чтение биологического контекста вокруг гена. Агент вышел за пределы самой молекулы, обратившись к ее геномному окружению, чтобы оценить, подтверждает ли окружающий аппарат гипотезу об АМП. Изучение соседних генов выявило показательный паттерн: ранее не охарактеризованный кандидат расположен выше плотно сцепленного опер, всего в 6 парах оснований перед ABC-транспортером пермеазой и его потенциальным партнером — АТФ-связывающим белком, рядом с другим аннотированным бактериоцином и регулятором транскрипции XRE. Это дало весомые контекстные доказательства того, что кандидат является частью работающей системы бактериоцина.

Построение механистической гипотезы на основе литературы. Проанализировав существующую литературу, агент предложил, как молекула может действовать и на какие патогены. В данном случае имеющиеся данные указывают на механизм действия, нацеленный на клеточное деление бактерий, с прогнозируемым спектром действия против нескольких лекарственно-устойчивых патогенов.

Формирование экспериментального плана. Наконец, агент перевел свои вычислительные выводы в выполнимый лабораторный протокол, охватывающий экспрессию белка, тестирование антимикробной чувствительности, взаимодействие с мишенью и тестирование токсичности in vitro, — сокращая разрыв между вычислительным прогнозом и лабораторным экспериментом. Этот шаг уже начат: кандидат вместе с несколькими другими, обнаруженными с помощью того же конвейера, сейчас проходит проверку в лабораторных условиях, где экспериментальные результаты станут решающей проверкой анализа агента.

Выявленный в разборе кандидат представляет собой биологически правдоподобную кандидатуру, подтвержденную структурными и геномными доказательствами, но она все еще требует проверки в лабораторных условиях. Значение этой работы, по словам авторов публикации, заключается в том, насколько существенно она снижает барьер для повседневных биологических рабочих процессов, превращая дни разрозненного отбора в базах данных в единый совместный сеанс. Хотя сеанс был сосредоточен на узком участке аминокислот в Streptococcus pseudopneumoniae, исследователи могут развивать диалог в любом направлении — добавлять новые критерии фильтрации, изучать последовательности другой длины или ориентироваться на другие приоритетные патогены. Расширив поиск от комменсалов человека до экологических микробов и далее, ученые могут направлять агента по UniProt для масштабного обнаружения новых кандидатов АМП. Для всех, кто следит за тем, может ли поиск с помощью ИИ перейти от прогноза к подтвержденной функции, результаты этих лабораторных проверок станут следующим конкретным сигналом.

Общий трехмерный холст для интерактивного взаимодействия

Трехмерная структура белка может помочь объяснить его биологическую функцию, поэтому крайне важно изучать прогнозируемую укладку кандидата в пространстве. Чтобы обеспечить этот сквозной рабочий процесс в едином рабочем пространстве, Google представляет Biomolecular Structure Viewer — инструмент трехмерной визуализации, встроенный непосредственно в Antigravity.

Исследователь и агент работают вместе над общим визуальным состоянием. Получая структуры из базы данных AlphaFold или из собственных прогнозов ученого, агент может динамически управлять просмотрщиком — например, выделять ключевые функциональные области, чтобы наглядно объяснить свои гипотезы. Что важно, эта взаимосвязь работает в обе стороны: такие действия, как выделение конкретных остатков или прикрепление заметок непосредственно к связывающему карману, синхронизируются обратно с агентом. Исследователь может просто отметить интересующую область в трехмерном пространстве и спросить, например: «Как эта бета-цепь может повлиять на связывание Lipid II?», позволяя агенту немедленно рассуждать именно над тем структурным контекстом, который рассматривает ученый.

Ускорение научных открытий

Исторически получение подобных выводов требовало разрозненного и специализированного программного обеспечения: написания собственных скриптов для запросов к базам данных, ручного экспорта файлов в программы трехмерного моделирования, работы с несвязанными геномными инструментами и привлечения нескольких экспертов для разработки лабораторных анализов. Поскольку лабораторная валидация остается ресурсоемкой, критически важно заранее сузить пространство поиска до наиболее достоверных кандидатов. Google Antigravity позволяет исследователям эффективно перемещаться по огромному биологическому пространству поиска, опираясь на точные прогнозы функций белков от предметно-ориентированной модели, выполняя весь этот сквозной научный анализ в одном месте. Это по словам компании, позволяет ученым больше времени уделять оценке качественных гипотез, проведению экспериментов в лаборатории и решению исследовательских задач.

Благодарности

В публикации отмечен вклад следующих участников команды: Мария Габриэла Кардозу, Виктория Джонстон, Лекси Уокер, Джена Хонг, Джеймс Кинг, Ричард Грин, Филип Радлински, Артем Соболев, Майкл В. Левин, Жуйцзе К. Чжан, Захари Ву, Лука Шульц, Эми Дэнсон, Тристан Оливер Кван, Райан Крюгер, Олег Ковалевский, Даг Фриц, Юньхань Сюй и Себастьян Новозин.