W obliczu rosnącej antybiotykooporności pilnie potrzebne są nowe antybiotyki, jednak poszukiwanie nowych terapeutyków od dawna pozostaje powolnym i pracochłonnym procesem. Google ogłasza, że jego agentowa platforma deweloperska, Google Antigravity, może teraz znacząco ułatwić ten proces. W opisie technicznym opublikowanym na blogu Google DeepMind badacze Pengfei Tian, Maxwell L. Bileschi, Zoi Tsangalidou, Sukhdeep Singh i Lucy J. Colwell opisują, jak biolodzy wykorzystali platformę do odkrycia nowego kandydata na peptyd przeciwdrobnoustrojowy o przewidywanej aktywności wobec patogenów wywołujących infekcje dróg oddechowych. Zidentyfikowany w opisie związek jest obecnie poddawany walidacji laboratoryjnej in vitro.

Antigravity działa jako agentowe środowisko naukowe, które pozwala biologom szybko wykrywać obiecujące cele, oceniać ich strukturę i nadawać im priorytety, kompresując dawniej fragmentaryczne przeszukiwanie wielu baz danych do jednej sesji. W praktyce oznacza to, że agenty oprogramowania planują i wykonują wieloetapowe zadania — odpytują bazy danych, pobierają struktury, przygotowują protokoły — podczas gdy naukowiec ustala strategię i ocenia dowody. Platforma pomaga również badaczom przeskanować miliony dotąd niescharakteryzowanych białek w bazie danych UniProt za pomocą ProtNLM, modelu przewidującego funkcje biologiczne na podstawie sekwencji aminokwasów.

Wyzwanie poszukiwania nowych peptydów przeciwdrobnoustrojowych

Rosnąca antybiotykooporność jest jednym z najpoważniejszych globalnych kryzysów zdrowotnych naszych czasów i, według analizy rządu Wielkiej Brytanii, może do 2050 roku powodować na świecie szacunkowo 10 milionów zgonów rocznie. Autorzy przekonują, że zapobiec temu scenariuszowi wymaga pilnego odkrywania nowych terapeutyków.

Peptydy przeciwdrobnoustrojowe (AMP), w szczególności bakteriocyny, stanowią obiecującą alternatywę dla tradycyjnych antybiotyków. W toku ewolucji naturalnie nauczyły się celować w podstawowe słabości konkurujących bakterii — od osłon komórkowych po kluczowe mechanizmy wewnątrzkomórkowe — co utrudnia patogenom wykształcenie oporności.

Wykładniczy wzrost sekwencjonowania genomowego i metagenomowego wypełnił globalne bazy danych miliardami naturalnych sekwencji aminokwasów. Ten zasób danych naturalnych zaowocował już szeroko stosowanymi bakteriocynami, takimi jak Nizyna, a także niedawnymi przełomami pozyskanymi przez minowanie genomów, w tym Darobaktyną, Dynobaktyną i Lariocydyną.

Wiele potencjalnych terapeutyków pozostaje jednak zamkniętych w niezaanotowanej „ciemnej materii" baz danych białek — ich funkcje nie zostały scharakteryzowane, ponieważ niewiele łączy je ze znanymi białkami. UniProt, wiodące na świecie publiczne źródło informacji o sekwencjach i funkcjach białek, zawiera miliony sekwencji o nieznanej funkcji, przeniesionych bezpośrednio z projektów sekwencjonowania genomów.

Aby wypełnić tę lukę, Google opracowało ProtNLM (Protein Natural Language Model) — model uczenia głębokiego wytrenowany do bezpośredniego odczytywania ewolucyjnej „gramatyki" sekwencji aminokwasów. Model przewiduje funkcje biologiczne bezpośrednio z surowych sekwencji białkowych, wzbogacając miliony dotychczas nienazwanych wpisów UniProt o wysokopewne etykiety funkcjonalne. Dla niesprawdzonych wpisów UniProtKB/TrEMBL zakres adnotacji obejmuje nazwy białek, komentarze funkcjonalne, lokalizacje subkomórkowe, terminy GO oraz słowa kluczowe. To właśnie ta warstwa adnotacji sprawia, że niescharakteryzowane sekwencje stają się wyszukiwalne w kategoriach biologicznych, przekształcając surowy wynik sekwencjonowania w przeszukiwalny indeks funkcji białek.

Współpraca człowieka z AI w prakty

Odkrycia naukowe rzadko są procesem jednostopniowym; znalezienie przydatnych białek kandydackich wymaga ludzkiej intuicji i iteracyjnego włączania nowych dowodów empirycznych. W przedstawionym opisie badacz i agent AI rozpoczęli od konkretnego celu biologicznego: znalezienia i obliczeniowej walidacji nowych peptydów AMP u Streptococcus pseudopneumoniae. W trakcie interaktywnej, wieloetapowej sesji badacz kierował strategią naukową — decydując, jakie pytania zadawać i jakie dowody zbierać — podczas gdy agent przejmował ciężką pracę: koordynację między bazami danych, analizę strukturalną i syntezę literatury.

Przepływ pracy przebiegał w kilku etapach:

Nawigacja po ogromnej przestrzeni poszukiwań. Agent odpytał bazę danych i przefiltrował miliony wpisów do garstki wartych uwagi kandydatów, identyfikując bakteriocynę z rodziny Lactococcin 972 (ID UniProt: A0A0U0D591) o długości 97 aminokwasów.

Weryfikacja nowości odkrycia. Aby potwierdzić, że odkrycie jest nowe, badacz poprowadził agenta do porównania kandydata z opracowaną wiedzą w Swiss-Prot za pośrednictwem serwisu EMBL-EBI NCBI-BLAST, co potwierdziło, że peptyd nie ma istotnego homologa sekwencyjnego wśród ręcznie opiniowanych białek.

Rozumowanie na podstawie struktury 3D białka. Badacz skierował analizę w stronę dowodów strukturalnych. Agent pobrał model 3D kandydata z bazy struktur białkowych AlphaFold, porównał go z eksperymentalnie określonymi strukturami w celu identyfikacji dalszych homologów i nałożył modele na siebie, aby ocenić podobieństwo. Dowody strukturalne potwierdziły przewidywanie ProtNLM, wykazując, że splot kandydata ściśle odpowiada eksperymentalnie określonej bakteriocynie, a przeglądarka struktur w Antigravity pozwoliła przeprowadzić tę analizę płynnie w jednym miejscu.

Odczytywanie kontekstu biologicznego wokół genu. Agent spojrzał poza samą cząsteczkę, na jej otoczenie genomowe, rozważając, czy otaczające mechanizmy wspierają hipotezę o peptydzie AMP. Analiza genów sąsiednich ujawniła wymowny wzorzec: niescharakteryzowany dotąd kandydat znajduje się w górnej części ściśle powiązanego operonu, zaledwie 6 par zasad przed permeazą transportera ABC i jej potencjalnym partnerem — białkiem wiążącym ATP — obok innej zaanotowanej bakteriocyny oraz regulatora transkrypcyjnego XRE. Stanowiło to mocne kontekstowe dowody, że kandydat jest częścią działającego systemu bakteriocynowego.

Budowanie hipotezy mechanistycznej na podstawie literatury. Przeglądając istniejącą literaturę, agent zaproponował, jak cząsteczka może działać i na jakie patogeny. W tym przypadku istniejące dowody wskazują na mechanizm działania ukierunkowany na podział komórkowy bakterii, z przewidywanym spektrum aktywności obejmującym kilka patogenów lekoopornych.

Opracowanie planu eksperymentalnego. Na koniec agent przetłumaczył swoje ustalenia obliczeniowe na wykonalny protokół laboratoryjny obejmujący ekspresję białka, testy wrażliwości przeciwdrobnoustrojowej, zaangażowanie celu oraz testy toksyczności in vitro — zamykając lukę między przewidywaniem obliczeniowym a eksperymentem laboratoryjnym. Ten krok już trwa: kandydat, wraz z kilkoma innymi odkrytymi tym samym pipeline'em, jest obecnie poddawany walidacji laboratoryjnej, której wyniki staną się ostatecznym testem analizy agenta.

Kandydat odkryty w opisie stanowi biologicznie wiarygodny związek wiodący, poparty dowodami strukturalnymi i genomowymi, ale nadal wymaga walidacji laboratoryjnej. Znaczenie tego osiągnięcia polega, jak podkreślono w wpisie, na tym, jak radykalnie obniża ono barierę codziennych przepływów pracy biologa, zamieniając dni fragmentarycznej pracy z bazami danych w jedną wspólną sesję. Choć sesja koncentrowała się na wąskim oknie aminokwasowym u Streptococcus pseudopneumoniae, badacze mogą poprowadzić rozmowę w dowolnym kierunku — dodając nowe kryteria filtrowania, badając inne długości sekwencji lub celując w inne priorytetowe patogeny. Rozszerzając poszukiwania z ludzkich komensali na mikroorganizmy środowiskowe i dalej, naukowcy mogą prowadzić agenta przez UniProt, aby odkrywać nowe kandydatów AMP na dużą skalę. Dla wszystkich, którzy śledzą, czy odkrycia z pomocą AI mogą przejść od przewidywania do potwierdzonej funkcji, wyniki tych walidacji laboratoryjnych będą kolejnym konkretnym sygnałem wartym uwagi.

Wspólne płótno 3D do interaktywnej współpracy

Struktura 3D białka może pomóc wyjaśnić jego funkcję biologiczną, dlatego kluczowe jest badanie przewidywanego splotu kandydata w przestrzeni. Aby zapewnić ten kompleksowy przepływ pracy w jednym środowisku, Google wprowadza Biomolecular Structure Viewer — trójwymiarowe narzędzie wizualizacyjne wbudowane bezpośrednio w Antigravity.

Badacz i agent pracują razem nad wspólnym stanem wizualnym. Gdy agent pobiera struktury z bazy AlphaFold Database lub z przewidywań samego naukowca, może dynamicznie sterować przeglądarką — na przykład wyróżniając kluczowe regiony funkcjonalne, aby wizualnie wyjaśnić swoje hipotezy. Co istotne, ta świadomość działa w obie strony czynności takie jak wyróżnianie konkretnych reszt czy przypinanie notatek bezpośrednio do kieszeni wiążącej są synchronizowane z powrotem do agenta. Badacz może po prostu oznaczyć region zainteresowania w przestrzeni 3D i zapytać na przykład: „Jak ta nić beta może wpływać na wiązanie Lipidu II?", co pozwala agentowi natychmiast rozumować nad dokładnym kontekstem strukturalnym, który ogląda naukowiec.

Przyspieszanie odkryć naukowych

Historycznie pozyskiwanie wniosków takich jak te przedstawione w opisanym przepływie pracy wymagało rozdrobnionego i wyspecjalizowanego oprogramowania: pisania własnych skryptów do odpytywania baz danych, ręcznego eksportowania plików do programów do modelowania 3D, zarządzania odizolowanymi narzędziami genomowymi oraz współpracy z wieloma ekspertami przy projektowaniu testów laboratoryjnych. Ponieważ walidacja laboratoryjna pozostaje zasobochłonna, kluczowe jest wcześniejsze zawężenie przestrzeni poszukiwań wyłącznie do najlepiej popartych kandydatów. Google Antigravity pozwala badaczom sprawnie poruszać się po ogromnej biologicznej przestrzeni poszukiwań, korzystając z dokładnych przewidywań funkcji białek z modelu branżowego, i wykonuje to całościowe rozumowanie naukowe w jednym miejscu. Jak podaje firma, pozwala to naukowcom poświęcać więcej czasu na ocenę wysokiej jakości hipotez, prowadzenie eksperymentów w laboratorium i rozwiązywanie wyzwań badawczych.

Podziękowania

Wpis wymienia następujących członków zespołu: Maria Gabriela Cardoso, Victoria Johnston, Lexi Walker, Gena Hong, James King, Richard Green, Filip Radlinski, Artem Sobolev, Michael V. LeVine, Ruijie K. Zhang, Zachary Wu, Luca Schulz, Amy Danson, Tristan Oliver Kwan, Ryan Krueger, Oleg Kovalevskiy, Doug Fritz, Yunhan Xu i Sebastian Nowozin.