Nieuwe antibiotica zijn dringend nodig nu antimicrobiële resistentie toeneemt, maar de zoektocht naar nieuwe therapieën is lange tijd een traag en arbeidsintensief proces geweest. Google zegt dat zijn agentische ontwikkelplatform, Google Antigravity, dit proces nu aanzienlijk eenvoudiger kan maken. In een technische walkthrough die op de Google DeepMind-blog is gepubliceerd, beschrijven onderzoekers Pengfei Tian, Maxwell L. Bileschi, Zoi Tsangalidou, Sukhdeep Singh en Lucy J. Colwell hoe biologen het platform gebruikten om een nieuw kandidaat-antimicrobieel peptide te ontdekken met voorspelde activiteit tegen ziekteverwekkers die betrokken zijn bij luchtweginfecties. De in de walkthrough geïdentificeerde kandidaat wordt nu in het laboratorium gevalideerd.

Antigravity fungeert als een agentische wetenschappelijke werkplek waarmee biologen snel veelbelovende doelen kunnen ontdekken, structureel evalueren en prioriteren. Daarmee wordt een voorheen gefragmenteerde zoektocht in meerdere databases teruggebracht tot één sessie. In de praktijk betekent dit dat softwareagents meerstapstaken plannen en uitvoeren — zoals het doorzoeken van databases, het ophalen van structuren en het opstellen van protocollen — terwijl de wetenschapper de strategie bepaalt en het bewijs weegt. Het platform helpt onderzoekers ook miljoenen eerder niet-gekarakteriseerde eiwitten in de UniProt-database te doorzoeken met ProtNLM, een model dat de biologische functie op basis van aminozuursequenties voorspelt.

De uitdaging van het vinden van nieuwe antimicrobiële peptiden

De toenemende antimicrobiële resistentie is een van de dringendste wereldwijde gezondheidscrises van onze tijd en zou volgens een analyse van de Britse overheid tegen 2050 wereldwijd kunnen leiden tot naar schatting 10 miljoen sterfgevallen per jaar. Om dat scenario te voorkomen, is volgens de auteurs dringend behoefte aan nieuwe therapieën.

Antimicrobiële peptiden (AMP's), en dan met name bacteriocinen, vormen een veelbelovend alternatief voor traditionele antibiotica. Ze zijn van nature geëvolueerd om fundamentele kwetsbaarheden in concurrerende bacteriën aan te vallen, van celomhulsels tot essentiële intracellulaire machinerie. Daardoor wordt het voor ziekteverwekkers moeilijker om resistentie te ontwikkelen.

De exponentiële groei van genomische en metagenomische sequencing heeft wereldwijde databases gevuld met miljarden natuurlijke aminozuursequenties. Deze verzameling natuurlijke gegevens heeft al geleid tot wereldwijd gebruikte bacteriocinen zoals Nisine, naast recente ontdekkingen uit genoomonderzoek, waaronder Darobactin, Dynobactin en Lariocidin.

Veel potentiële therapieën blijven echter verborgen in de niet-geannoteerde "dark matter" van eiwitdatabases. Hun functies zijn niet gekarakteriseerd omdat ze weinig overeenkomst vertonen met bekende eiwitten. UniProt, 's werelds belangrijkste openbare bron van informatie over eiwitsequenties en functies, bevat miljoenen sequenties met een onbekende functie die rechtstreeks afkomstig zijn uit genoomsequencingprojecten.

Om deze kloof te overbruggen ontwikkelde Google ProtNLM (Protein Natural Language Model), een deep-learningmodel dat is getraind om de onderliggende evolutionaire "grammatica" van aminozuursequenties te lezen. Het model voorspelt de biologische functie rechtstreeks op basis van ruwe eiwitsequenties en verrijkt miljoenen voorheen naamloze UniProt-vermeldingen met functionele labels met een hoge betrouwbaarheid. Voor niet-gecontroleerde UniProtKB/TrEMBL-vermeldingen omvat het annotatiebereik eiwitnamen, functiebeschrijvingen, subcellulaire locaties, GO-termen en trefwoorden. Deze annotatielaag maakt niet-gekarakteriseerde sequenties biologisch vindbaar en verandert ruwe sequencingresultaten in een doorzoekbare index van eiwitfuncties.

Mens-AI-samenwerking in de praktijk

Wetenschappelijke ontdekkingen verlopen zelden in één stap. Het vinden van geschikte kandidaat-eiwitten vereist menselijke intuïtie en een iteratieve verwerking van nieuw empirisch bewijs. In de walkthrough begonnen de onderzoeker en de AI-agent met een gericht biologisch doel: nieuwe AMP's in Streptococcus pseudopneumoniae vinden en computationeel valideren. Tijdens een interactieve sessie met meerdere gespreksrondes bepaalde de onderzoeker de wetenschappelijke strategie — welke vragen moesten worden gesteld en welk bewijs moest worden verzameld — terwijl de agent het zware werk uitvoerde op het gebied van orkestratie tussen databases, structurele analyse en literatuursynthese.

De workflow verliep in verschillende fasen:

Navigeren door een omvangrijke zoekruimte. De agent doorzocht de database en filterde miljoenen vermeldingen terug tot een handvol kandidaten die de aandacht waard waren. Daarbij identificeerde de agent een bacteriocine uit de Lactococcin 972-familie (UniProt ID: A0A0U0D591) met een lengte van 97 aminozuren.

De nieuwheid van de vondst valideren. Om te controleren of de ontdekking nieuw was, stuurde de onderzoeker de agent aan om de kandidaat te vergelijken met gecureerde kennis in Swiss-Prot via de EMBL-EBI NCBI-BLAST-service. Daaruit bleek dat het peptide geen betekenisvolle sequentiehomoloog had onder handmatig gecontroleerde eiwitten.

Redeneren over de driedimensionale eiwitstructuur. De onderzoeker stuurde de analyse richting structureel bewijs. De agent haalde het 3D-model van de kandidaat op uit de AlphaFold Protein Structure Database, vergeleek het met experimenteel bepaalde structuren om verre homologen te identificeren en legde de modellen over elkaar heen om de overeenkomst te beoordelen. Het structurele bewijs bevestigde de voorspelling van ProtNLM doordat bleek dat de vouwing van de kandidaat sterk overeenkwam met die van een experimenteel bepaalde bacteriocine. Met de structuurviewer in Antigravity kon deze analyse naadloos op één plek worden uitgevoerd.

De biologische context rond een gen lezen. De agent keek verder dan het molecuul zelf en onderzocht de genomische omgeving, waarbij hij redeneerde over de vraag of de omliggende machinerie de AMP-hypothese ondersteunde. Een inspectie van de aangrenzende genen bracht een veelzeggend patroon aan het licht: de eerder niet-gekarakteriseerde kandidaat bevindt zich stroomopwaarts van een nauw gekoppeld operon, slechts 6 baseparen vóór een ABC-transportpermease en het mogelijke partner-eiwit dat ATP bindt, naast een andere geannoteerde bacteriocine en een XRE-transcriptieregulator. Dit leverde sterke contextuele aanwijzingen op dat de kandidaat deel uitmaakt van een functionerend bacteriocinesysteem.

Een mechanistische hypothese opbouwen vanuit de literatuur. Op basis van bestaande literatuur stelde de agent voor hoe het molecuul zou kunnen werken en op welke ziekteverwekkers het actief zou kunnen zijn. In dit geval wijst bestaand bewijs op een werkingsmechanisme dat gericht is op de celdeling van bacteriën, met een voorspeld potentiespectrum dat verschillende geneesmiddelresistente ziekteverwekkers omvat.

Een experimenteel plan opstellen. Tot slot vertaalde de agent zijn in-silicoresultaten naar een uitvoerbaar laboratoriumprotocol voor eiwitexpressie, antimicrobiële gevoeligheidstests, target-engagement en in-vitrotoxiciteitstests. Daarmee werd de kloof tussen computationele voorspelling en laboratoriumexperiment overbrugd. Deze stap is al in uitvoering: de kandidaat en verschillende andere kandidaten die met dezelfde pipeline zijn ontdekt, worden nu in het laboratorium gevalideerd. De experimentele resultaten zullen uiteindelijk de analyse van de agent op de proef stellen.

De kandidaat die in de walkthrough werd ontdekt, vormt een biologisch plausibele lead die wordt ondersteund door structureel en genomisch bewijs, maar moet nog in het laboratorium worden gevalideerd. Volgens het bericht is de betekenis hiervan dat de drempel voor alledaagse biologische workflows aanzienlijk wordt verlaagd, doordat dagen van gefragmenteerde databaseanalyse worden omgezet in één gezamenlijke sessie. Hoewel de sessie zich richtte op een smal bereik van aminozuren in Streptococcus pseudopneumoniae, kunnen onderzoekers de dialoog in elke richting sturen — bijvoorbeeld door nieuwe filtercriteria toe te voegen, andere sequentielengtes te onderzoeken of zich op andere prioritaire ziekteverwekkers te richten. Door de zoektocht uit te breiden van menselijke commensalen naar milieumicroben en verder, kunnen wetenschappers de agent door UniProt laten zoeken naar nieuwe AMP-kandidaten op schaal. Voor iedereen die volgt of AI-gestuurde ontdekking kan evolueren van voorspelling naar geverifieerde functie, vormen de resultaten van deze laboratoriumvalidaties het volgende concrete signaal om in de gaten te houden.

Een gedeeld 3D-canvas voor interactieve samenwerking

De 3D-structuur van een eiwit kan helpen om de biologische functie ervan te verklaren. Daarom is het belangrijk om de voorspelde vouwing van een kandidaat in de ruimte te onderzoeken. Om deze end-to-endworkflow in één werkplek aan te bieden, introduceert Google de Biomolecular Structure Viewer, een 3D-visualisatietool die rechtstreeks in Antigravity is ingebouwd.

De onderzoeker en de agent werken samen vanuit een gedeelde visuele toestand. Wanneer de agent structuren ophaalt uit de AlphaFold Database of uit de eigen voorspellingen van de wetenschapper, kan hij de viewer dynamisch aansturen — bijvoorbeeld door belangrijke functionele regio's te markeren om zijn hypotheses visueel toe te lichten. Cruciaal is dat deze bewustwording in beide richtingen werkt: acties zoals het markeren van specifieke residuen of het vastzetten van notities op een bindingsplaats worden teruggesynchroniseerd naar de agent. Een onderzoeker kan eenvoudig een interessant gebied in de 3D-ruimte markeren en bijvoorbeeld vragen: "Welke invloed zou deze β-streng kunnen hebben op de binding aan Lipid II?" Zo kan de agent onmiddellijk redeneren over de precieze structurele context die de wetenschapper bekijkt.

Wetenschappelijke ontdekkingen versnellen

Historisch gezien vereiste het verkrijgen van inzichten zoals die in deze workflow gefragmenteerde en gespecialiseerde software: aangepaste scripts schrijven om databases te doorzoeken, bestanden handmatig exporteren naar 3D-modelleerprogramma's, losstaande genomische hulpmiddelen beheren en met meerdere experts samenwerken om laboratoriumtests te ontwerpen. Omdat laboratoriumvalidatie arbeidsintensief blijft, is het van cruciaal belang om de zoekruimte vooraf te beperken tot de kandidaten met het hoogste vertrouwen. Google Antigravity stelt onderzoekers in staat de omvangrijke biologische zoekruimte efficiënt te verkennen en daarbij gebruik te maken van nauwkeurige voorspellingen van eiwitfuncties door een domeinspecifiek model. De volledige wetenschappelijke redeneertaak wordt op één plek uitgevoerd. Volgens het bedrijf kunnen wetenschappers daardoor meer tijd besteden aan het beoordelen van kwalitatief hoogwaardige hypotheses, het uitvoeren van experimenten in het laboratorium en het oplossen van onderzoeksproblemen.

Dankbetuigingen

In het bericht worden de volgende teamleden bedankt voor hun bijdrage: Maria Gabriela Cardoso, Victoria Johnston, Lexi Walker, Gena Hong, James King, Richard Green, Filip Radlinski, Artem Sobolev, Michael V. LeVine, Ruijie K. Zhang, Zachary Wu, Luca Schulz, Amy Danson, Tristan Oliver Kwan, Ryan Krueger, Oleg Kovalevskiy, Doug Fritz, Yunhan Xu en Sebastian Nowozin.