抗微生物薬耐性(AMR)の拡大に伴い新たな抗生物質が急務となっているが、新しい治療薬の探索は長らく時間と労力を要するプロセスであった。Googleは、同社のエージェント型開発プラットフォームであるGoogle Antigravityによって、このプロセスを大幅に容易にできるとしている。Google DeepMindブログで公開された技術解説の中で、研究者のPengfei Tian、Maxwell L. Bileschi、Zoi Tsangalidou、Sukhdeep Singh、Lucy J. Colwellらは、生物学者がこのプラットフォームを用いて、気道感染に関与する病原菌に対する活性が予測される新規抗菌ペプチド候補を発見した経緯を説明している。この解説で特定されたリード物質は現在、湿式実験での検証が進められている。

Antigravityは、生物学者が有望な標的を迅速に発見・構造評価・優先順位付けできるエージェント型サイエンスワークベンチとして機能し、従来複数のデータベースにわたって断片的に行われていた検索を単一のセッションに圧縮する。実際には、ソフトウェアエージェントがデータベースへの照会、構造の取得、プロトコルの作成といった多段階のタスクを計画・実行し、科学者は戦略を定めて証拠を評価する。さらにこのプラットフォームは、アミノ酸配列から生物学的機能を予測するモデル「ProtNLM」を用いて、UniProtデータベース内のこれまで特性解明されていない数百万件のタンパク質を走査する作業を研究者に支援する。

新規抗菌ペプチド探索の課題

抗微生物薬耐性の拡大は現代で最も差し迫世界的保健危機の一つであり、英国政府の分析によれば、2050年までに世界で年間約1,000万人の死亡につながる可能性があるという。著者らは、この結果を防ぐには新規治療薬の緊急な発見が必要だと主張する。

抗菌ペプチド(AMP)、とりわけバクテリオシンは、従来の抗生物質に代わる有望な選択肢である。これらは競合細菌の根本的な脆弱性——細胞表層から必須の細胞内機構に至るまで——を標的するよう自然に進化しており、病原菌が耐性を獲得することが難しい。

ゲノムおよびメタゲノム配列解読の指数的成長により、世界のデータベースには何十億もの天然アミノ酸配列が蓄積されている。この天然データの蓄積は、世界中で使用されているNisinのようなバクテリオシンや、Darobactin、Dynobactin、Lariocidinといった最近のゲノムマイニングによる画期的な発見をもたらしてきた。

しかし多くの候補は、既知のタンパク質と類似性がほとんどないため機能が特性解明されないまま、タンパク質データベースの注釈未付与の「ダークマター」の中に埋もれたままである。世界最大級のタンパク質配列・機能情報の公共リソースであるUniProtには、ゲノム配列解読プロジェクトから直接移管された、機能未知の配列が数百万件保管されている。

このギャップを埋めるため、GoogleはProtNLM(Protein Natural Language Model)を開発した。これはアミノ酸配列の根底にある進化的な「文法」を読み解くよう訓練された深層学習モデルであり、生のタンパク質配列から直接生物学的機能を予測し、従来名前のなかった数百万件のUniProtエントリーに高信頼度の機能ラベルを付与する。未レビューのUniProtKB/TrEMBLエントリーについては、その注釈範囲はタンパク質名、機能コメント、細胞内局在、GOterms、キーワードに及ぶ。この注釈層こそが、特性未解明の配列を生物学的な用語で検索可能にし、生の配列解読データをタンパク質機能の検索可能なインデックスへと変えるものである。

実践における人間とAIの協働

科学的発見は単一のステップで成り立つことはまれであり、実現可能な候補タンパク質を見つけるには人間の直感と、新しい実証的証拠の反復的な取り込みが必要である。この解説では、研究者とAIエージェントは焦点を絞った生物学的目標——Streptococcus pseudopneumoniaeにおける新規AMPの発見と計算による検証——から出発した。対話型のマルチターンセッションを通じて、研究者はどの問いを立て、どの証拠を収集するかといった科学的戦略を主導し、エージェントはデータベース間のオーケストレーシン、構造解析、文献の統合という重い処理を担った。

ワークフローはいくつかの段階で展開された:

広大な検索空間のナビゲーション。 エージェントはデータベースを照会し、数百万件のエントリーを注目に値する少数の候補へと絞り込み、Lactococcin 972ファミリーに属する97アミノ酸のバクテリオシン(UniProt ID: A0A0U0D591)を特定した。

発見の新規性の検証。 この発見が新しいものであることを確認するため、研究者はエージェントを導き、EMBL-EBIのNCBI-BLASTサービスを介してSwiss-Protのキュレーション済み知識と候補を照合し、手作業でレビューされたタンパク質の中に有意な配列相同体が存在しないことを確認した。

タンパク質の3D構造に基づく推論。 研究者は解析を構造的証拠へと向かわせた。エージェントはAlphaFold Protein Structure Databaseから候補の3Dモデルを取得し、実験的に決定された構造と照合して遠縁の相同体を特定し、モデルを重ね合わせて類似性を評価した。その結果、候補のフォールドが実験的に決定されたバクテリオシンと密接に一致することが示され、ProtNLMの予測が構造的証拠によって裏付けられた。Antigravityの構造ビューアにより、この構造解析を一つの場所でシームレスに実行できた。

遺伝子周辺の生物学的文脈の解読。 エージェントは分子そのものを超えてゲノム上の近隣領域に目を向け、周囲の機構がAMP仮説を支持するかを推論した。隣接遺伝子を調べたところ、示唆的なパターンが明らかになった。これまで特性解明されていなかった候補は、緊密に連動したオペロンの上流、ABCトランスポーターのパーミアーゼとそのパートナーとみられるATP結合タンパク質のわずか6塩基対上流に位置し、他にも注釈付きバクテリオシンとXRE転写調節因子が存在する。これは、この候補が機能しているバクテリオシンシステムの一部であることを示す強力な文脈的証拠となった。

文献に基づく作用機序仮説の構築。 既存の文献を精査し、エージェントはこの分子がどのように作用し、どの病原菌に作用しうるかを提案した。今回のケースでは、既存の証拠は細菌の細胞分裂を標的とする作用機序と、複数の薬剤耐性病原菌に及ぶ予測された効力スペクトラムを示している。

実験計画の生成。 最後に、エージェントはin silicoでの発見を、タンパク質発現、抗菌薬感受性試験、ターゲットエンゲージメント、in vitro毒性試験に及ぶ実行可能な実験プロトコルへと変換し、計算予測と湿式実験の間のギャップを埋めた。このステップはすでに動き出している。この候補と、同じパイプラインで発見された他の複数の候補は現在湿式実験での検証が進められており、実験結果エージェントの解析の最終的な試金石となる。

この解説で明らかになった候補は、構造的・ゲノム的証拠に裏付けられた生物学的に妥当なリード物質だが、依然として湿式実験での検証が必要である。この発表が意義を持つのは、日常的な生物学ワークフローのハードルを劇的に下げ、数日かかる断片的なデータベース調査を単一の協働セッションに変える点にある。今回のセッションはStreptococcus pseudopneumoniaeの狭いアミノ酸領域に焦点を当てたものだったが、研究者は新しいフィルタ条件の追加、異なる配列長の探索、他の優先病原菌の標的化など、会話をどのような方向にも進めることができる。ヒトの常在菌から環境微生物へと探索範囲を広げることで、科学者はUniProt全体にわたってエージェントを導き、新規AMP候補を大規模に発見できる。AI主導の発見が予測から実証された機能へと進みうるかを追う者にとって、これらの湿式実験検証の結果が次に注目すべき具体的なシグナルとなる。

対話的協働のための共有3Dキャンバス

タンパク質の3D構造はその生物学的機能の理解に役立ち、候補の予測フォールドを空間的に確認することが重要である。このエンドツーエンドのワークフローを単一のワークスペースで提供するため、GoogleはAntigravityに直接組み込まれた3D可視化ツール「Biomolecular Structure Viewer」を発表した。

研究者とエージェントは共有されたビジュアル状態の上で協働する。エージェントはAlphaFold Databaseや科学者自身の予測から構造を取得する際、ビューアを動的に操作できる。例えば、重要な機能領域をハイライトして仮説を視覚的に説明することができる。重要なのは、この情報共有が双方向である点だ。特定の残基のハイライトや結合ポケットへの直接のメモ付記といった操作は、エージェントへ同期される。研究者は3D空間内の関心領域をマークし、例えば「このβストランドはLipid IIへの結合にどう影響するか?」と質問でき、エージェントは科学者が見ている正確な構造的文脈に基づいて即座に推論できる。

科学的発見の加速

従来、上記のワークフローで示されたような知見を得るには、断片的で専門特化したソフトウェアが必要だった。データベース照会用のカスタムスクリプトの作成、3Dモデリングプログラムへの手動でのファイル書き出し、分断されたゲノムツールの管理、湿式実験アッセイ設計のための複数の専門家との連携などである。湿式実験での検証は依然としてリソース集約的であるため、検索空間を高信頼度のリード物質のみに事前に絞り込むことが極めて重要だ。Google Antigravityにより、研究者は分野特化型モデルによる正確なタンパク質機能予測を活用しながら、広大な生物学的検索空間を効率的にナビゲートでき、このエンドツーエンドの科学的推論を一つの場所で実行できる。これにより、科学者は高品質な仮説の評価、実験室での実験、研究課題の解決に、より多くの時間を費やせるようになると同社は述べている。

謝辞

この記事は、Maria Gabriela Cardoso、Victoria Johnston、Lexi Walker、Gena Hong、James King、Richard Green、Filip Radlinski、Artem Sobolev、Michael V. LeVine、Ruijie K. Zhang、Zachary Wu、Luca Schulz、Amy Danson、Tristan Oliver Kwan、Ryan Krueger、Oleg Kovalevskiy、Doug Fritz、Yunhan Xu、Sebastian Nowozinの各チームメンバーの貢献に謝意を表している。