Servono con urgenza nuovi antibiotici mentre la resistenza antimicrobica aumenta, ma la ricerca di nuove terapie è da sempre un processo lento e ad alta intensità di lavoro. Google dichiara che la sua piattaforma di sviluppo agentico, Google Antigravity, può ora rendere quel processo notevolmente più semplice. In una guida tecnica pubblicata sul blog di Google DeepMind, i ricercatori Pengfei Tian, Maxwell L. Bileschi, Zoi Tsangalidou, Sukhdeep Singh e Lucy J. Colwell descrivono come biologi hanno utilizzato la piattaforma per individuare un nuovo candidato peptide antimicrobico con attività prevista contro i patogeni coinvolti nelle infezioni delle vie respiratorie. Il composto leader identificato nella guida è ora in fase di validazione in laboratorio umido.

Antigravity funziona come un banco di lavoro scientifico agentico che consente ai biologi di scoprire, valutare strutturalmente e dare priorità rapidamente ai bersagli più promettenti, comprimendo quella che era una ricerca frammentata su più database in un'unica sessione. In pratica, ciò significa che gli agenti software pianificano ed eseguono attività multi-step — interrogando database, recuperando strutture, redigendo protocolli — mentre lo scienziato definisce la strategia e valuta le evidenze. La piattaforma aiuta inoltre i ricercatori a scansionare milioni di proteine mai caratterizzate presenti nel database UniProt utilizzando ProtNLM, un modello che predice la funzione biologica a partire dalle sequenze amminoacidiche.

La sfida di trovare nuovi peptidi antimicrobici

L'aumento della resistenza antimicrobica è una delle crisi sanitarie globali più urgenti del nostro tempo e, secondo un'analisi del governo britannico, potrebbe causare una stima di 10 milioni di decessi all'anno a livello globale entro il 2050. Prevenire tale scenario richiede, secondo gli autori, la scoperta urgente di nuove terapie.

I peptidi antimicrobici (AMP), in particolare le batteriocine, rappresentano un'alternativa promettente agli antibiotici tradizionali. Si sono evoluti naturalmente per colpire vulnerabilità fondamentali dei batteri concorrenti, dalle invogli cellulari ai macchinari intracellulari essenziali, rendendo difficile per i patogeni sviluppare resistenza.

La crescita esponenziale del sequenziamento genomico e metagenomico ha popolato i globali con miliardi di sequenze amminoacidiche naturali. Questo patrimonio di dati naturali ha già prodotto batteriocine ampiamente utilizzate come la Nisina, oltre a recenti svolte derivanti dal genome mining come Darobactin, Dynobactin e Lariocidin.

Molte terapie potenziali, tuttavia, rimangono sepolte nella "materia oscura" non annotata dei database proteici, con funzioni non caratterizzate perché poco simili a proteine note. UniProt, la principale risorsa pubblica mondiale di sequenze proteiche e informazioni funzionali, contiene milioni di sequenze con funzionalità sconosciuta, trasferite direttamente da progetti di sequenziamento genomico.

Per colmare questo divario, Google ha sviluppato ProtNLM (Protein Natural Language Model), un modello di deep learning addestrato a leggere la "grammatica" evolutiva sottostante delle sequenze amminoacidiche. Il modello predice la funzione biologica direttamente dalle sequenze proteiche grezze, arricchendo milioni di voci UniProt finora senza nome con etichette funzionali ad alta confidenza. Per le voci non revisionate di UniProtKB/TrEMBL, l'ambito delle annotazioni copre nomi delle proteine, commenti funzionali, localizzazioni subcellulari, termini GO e parole chiave. È proprio questo strato di annotazione a rendere le sequenze non caratterizzate ricercabili in termini biologici, trasformando l'output grezzo del sequenziamento in un indice interrogabile delle funzioni proteiche.

La collaborazione uomo-AI in pratica

La scoperta scientifica è raramente un processo in un unico passaggio; trovare proteine candidate valide richiede intuizione umana e l'incorporazione iterativa di nuove evidenze empiriche. Nella guida, il ricercatore e l'agente AI sono partiti da un obiettivo biologico mirato: trovare e validare computazionalmente nuovi AMP in Streptococcus pseudopneumoniae. Nel corso di una sessione interattiva a più turni, il ricercatore ha guidato la strategia scientifica — decidendo quali domande porre e quali evidenze raccogliere — mentre l'agente si occupava del lavoro pesante di orchestrazione tra database, analisi strutturale e sintesi della letteratura.

Il flusso di lavoro si è sviluppato in diverse fasi:

Navigare in uno spazio di ricerca vastissimo. L'agente ha interrogato il database filtrando milioni di voci fino a una manciata di candidati degni di attenzione, identificando una batteriocina della famiglia Lactococcin 972 (UniProt ID: A0A0U0D591) lunga 97 amminoacidi.

Validare la novità del ritrovamento. Per verificare che la scoperta fosse inedita, il ricercatore ha guidato l'agente nell'interrogazione del candidato rispetto alla conoscenza curata in Swiss-Prot tramite il servizio EMBL-EBI NCBI-BLAST, confermando che il peptide non ha omologhi di sequenza significativi tra le proteine revisionate manualmente.

Ragionare sulla struttura proteica 3D. Il ricercatore ha orientato l'analisi verso le evidenze strutturali. L'agente ha recuperato il modello 3D del candidato dalla AlphaFold Protein Structure Database, interrogandolo rispetto a strutture determinate sperimentalmente per identificare omologhi remoti, e sovrapponendo i modelli per valutare la similarità. Le evidenze strutturali confermato la previsione di ProtNLM mostrando che la conformazione del candidato corrisponde strettamente a una batteriocina determinata sperimentalmente, con il visualizzatore di strutture di Antigravity che ha consentito di eseguire l'analisi in modo fluido in un unico ambiente.

Leggere il contesto biologico attorno a un gene. L'agente ha guardato oltre la molecola stessa, al suo intorno genomico, ragionando sulla questione se i meccanismi circostanti supportassero l'ipotesi AMP. L'esame dei geni adiacenti ha rivelato uno schema eloquente: il candidato finora non caratterizzato si trova a monte di un operone strettamente accoppiato, appena 6 basi prima di una permeasi di trasportatore ABC e della sua potenziale proteina partner legante l'ATP, accanto a un'altra batteriocina annotata e a un regolatore trascrizionale XRE. Ciò ha fornito forti evidenze contestuali che il candidato fa parte di un sistema batteriocinico funzionante.

Costruire un'ipotesi meccanicistica dalla letteratura. Revisionando la letteratura esistente, l'agente ha proposto come la molecola potrebbe agire e su quali patogeni. In questo caso, le evidenze disponibili indicano un meccanismo d'azione che bersaglia la divisione cellulare batterica, con uno spettro di potenza previsto che comprende diversi patogeni resistenti ai farmaci.

Generare un piano sperimentale. Infine, l'agente ha tradotto i suoi risultati in silico in un protocollo di banco attuabile, comprendente espressione proteica, test di sensibilità antimicrobica, coinvolgimento del bersaglio e test di tossicità in vitro — colmando il divario tra previsione computazionale ed esperimento in laboratorio umido. Questo passaggio è già in corso: il candidato, insieme ad altri scoperti attraverso la stessa pipeline, è ora in validazione in laboratorio umido, dove i risultati sperimentali rappresenteranno la prova definitiva dell'analisi dell'agente.

Il candidato individuato nella guida rappresenta un composto leader biologicamente plausibile, supportato da evidenze strutturali e genomiche, ma richiede comunque la validazione in laboratorio umido. Ciò che rende il risultato significativo, secondo l'articolo, è come abbassa sensibilmente la barriera dei flussi di lavoro biologici quotidiani, trasformando giorni di triage frammentato sui database in un'unica sessione collaborativa. Sebbene la sessione si sia concentrata su una ristretta finestra amminoacidica in Streptococcus pseudopneumoniae, i ricercatori possono portare la conversazione in qualsiasi direzione — aggiungendo nuovi criteri di filtraggio, esplorando diverse lunghezze di sequenza o puntando su altri patogeni prioritari. Ampliando la ricerca dai commensali umani ai microbi ambientali e oltre, gli scienziati possono guidare l'agente attraverso UniProt per scoprire nuovi candidati AMP su larga scala. Per chiunque monitori se la scoperta guidata dall'AI possa passare dalla previsione alla funzione verificata, i risultati di queste validazioni in laboratorio umido saranno il prossimo segnale concreto da osservare.

Una tela 3D condivisa per la collaborazione interattiva

La struttura 3D di una proteina può aiutare a spiegarne la funzione biologica, rendendo essenziale esaminare nello spazio la conformazione prevista di un candidato. Per offrire questo flusso di lavoro end-to-end in un unico ambiente, Google presenta il Biomolecular Structure Viewer, uno strumento di visualizzazione 3D integrato direttamente in Antigravity.

Il ricercatore e l'agente lavorano insieme uno stato visivo condiviso. Mentre l'agente recupera strutture dall'AlphaFold Database o dalle previsioni dello stesso scienziato, può guidare dinamicamente il visualizzatore — ad esempio evidenziando le regioni funzionali chiave per spiegare visivamente le proprie ipotesi. Fondamentale, questa consapevolezza fluisce in entrambe le direzioni: azioni come evidenziare residui specifici o fissare note direttamente su una tasca di legame vengono sincronizzate con l'agente. Un ricercatore può semplicemente contrassegnare una regione di interesse nello spazio 3D e chiedere, ad esempio: "In che modo questo foglietto β potrebbe influire sul legame con la Lipide II?", consentendo all'agente di ragionare immediatamente sull'esatto contesto strutturale che lo scienziato sta osservando.

Accelerare la scoperta scientifica

Storicamente, ottenere intuizioni come quelle dimostrate nel flusso di lavoro richiedeva software frammentati e specializzati: scrivere script personalizzati per interrogare i database, esportare manualmente file verso programmi di modellazione 3D, gestire strumenti genomici non collegati e collaborare con più esperti per progettare i test in laboratorio umido. Poiché la validazione in laboratorio umido resta dispendiosa in termini di risorse, è fondamentale restringere in anticipo lo spazio di ricerca ai soli composti leader con la più alta confidenza. Google Antigravity consente ai ricercatori di navigare in modo efficiente nell'immenso spazio di ricerca biologico, sfruttando al contempo previsioni accurate delle funzioni proteiche fornite da un modello specifico di dominio, eseguendo questo ragionamento scientifico end-to-end in un unico ambiente. Ciò, secondo l'azienda, permette agli scienziati di dedicare più tempo alla valutazione di ipotesi di qualità, all'esecuzione di esperimenti in laboratorio e alla risoluzione delle sfide di ricerca.

Ringraziamenti

L'articolo ringrazia i seguenti membri del team: Maria Gabriela Cardoso, Victoria Johnston, Lexi Walker, Gena Hong, James King, Richard Green, Filip Radlinski, Artem Sobolev, Michael V. LeVine, Ruijie K. Zhang, Zachary Wu, Luca Schulz, Amy Danson, Tristan Oliver Kwan, Ryan Krueger, Oleg Kovalevskiy, Doug Fritz, Yunhan Xu e Sebastian Nowozin.