Die Aktien von Ionis Pharmaceuticals, Inc. (IONS) stiegen um 2,58 % auf 46,06 $, nachdem das Unternehmen und Otsuka Pharmaceutical positive Topline-Ergebnisse aus der Phase-3-Studie FUSION zu Ulefnersen bekannt gaben, einem experimentellen Behandlungsansatz für eine seltene genetische Form der amyotrophen Lateralsklerose (ALS). Die Studie erreichte ihren primären Endpunkt – ein Ergebnis, das die neurologische Pipeline von Ionis stärkt und die nächsten regulatorischen Schritte für die Therapie unterstützt.

Phase-3-Studie FUSION erreicht primären Endpunkt

Ionis und Otsuka berichteten die Topline-Ergebnisse von FUSION, einer Phase-3-Studie zur Bewertung von Ulefnersen bei Patienten mit ALS, der durch Mutationen im Fused-in-Sarcoma-Gen verursacht wird – einer Form der Erkrankung, die als FUS-ALS bekannt ist. Ulefnersen wurde von den Forschern entwickelt, um die genetische Ursache dieser seltenen und rasch fortschreitenden Erkrankung anzugehen. ALS ist eine fortschreitende neurodegenerative Erkrankung, die Nervenzellen im Gehirn und Rückenmark betrifft.

Die Studie erreichte ihren primären Endpunkt, nachdem sie statistisch signifikante Verbesserungen gegenüber Placebo bei Messwerten für Funktion und Überleben gezeigt hatte. Die Bewertung umfasste Tod, dauerhafte Beatmung, Rettungsbehandlung sowie Veränderungen auf der überarbeiteten ALS Functional Rating Scale, einem Standardmaß für den Funktionszustand der Patienten. Die primäre Analyse ergab einen p-Wert von 0,0005, was die statistische Signifikanz des Ergebnisses belegt. Endpunkte, die überlebensbez Ereignisse mit funktionellen Veränderungen kombinieren, sind ein gängiges Verfahren in ALS-Studien, um klinisch relevante Vorteile zu erfassen, da die Erkrankung sowohl die Alltagsfunktion als auch das Überleben beeinträchtigt.

Ulefnersen erzielte zudem statistisch signifikante Verbesserungen bei mehreren wichtigen sekundären Endpunkten. Dazu gehörten die Neurofilament-Leichtketten-Spiegel im Serum, ein Biomarker für Neurodegeneration, sowie die Zeit bis zum Tod, zur Beatmung, zur Rettungsbehandlung oder zum krankheitsbedingten Rückzug. Neurofilament-Leichtketten werden in der Neurodegenerationsforschung weit verbreitet als Marker für Nervenzellschäden verwendet und liefern Forschern einen biologischen Messwert, der neben klinischen Parametern verfolgt werden kann. Die Unternehmen berichteten von einer günstigen Sicherheit und Verträglichkeit, wobei die meisten unerwünschten Ereignisse mild bis mäßig waren.

Ergebnisse bringen Ulefnersen in Richtung regulatorischer Prüfung voran

Die erfolgreiche Studie liefert Ionis und Otsuka erhebliche klinische Belege, während sie sich auf Gespräche mit Regulierungsbehörden weltweit vorbereiten. Otsuka plant, die FUSION-Ergebnisse mit der U.S. Food and Drug Administration zu besprechen und wird zudem mögliche beschleunigte Einreichungsverfahren mit anderen Gesundheitsbehörden erörtern. Regulierungsbehörden können beschleunigte Verfahren für Therapien gegen schwerwiegende Erkrankungen gewähren; solche Einstufungen können, wenn sie erteilt werden, die Zeit zwischen einer Einreichung und einer Entscheidung verkürzen.

Beide Unternehmen beabsichtigen, die detaillierten FUSION-Ergebnisse auf einer zukünftigen medizinischen Fachtagung vorzustellen und die vollständigen Ergebnisse für eine Veröffentlichung in einem begutachteten medizinischen Fachjournal einzureichen. Zusätzliche vordefinierte und explorative Analysen werden die Wirkung von Ulefnersen in der Studienpopulation weiter untersuchen. Diese Veröffentlichungen sind gemeinsam mit dem Ausgang der FDA-Gespräche die nächsten Meilensteine, auf die zu achten ist, während das Programm auf eine mögliche regulatorische Einreichung zusteuert.

Ionis lizenzierte Ulefnersen 2024 im Rahmen einer kooperativen Entwicklungs- und Lizenzvereinbarung an Otsuka. Im Rahmen der Vereinbarung erhielt Ionis eine Vorauszahlung und bleibt für zusätzliche regulatorische und kommerzielle Meilensteinzahlungen anspruchsberechtigt. Die Vereinbarung sieht zudem gestaffelte Tantiemen für Ionis auf künftige Nettoverkäufe vor, falls die Therapie auf den Markt kommt. Derartige Lizenzstrukturen sind in der Biotech-Branche üblich: Sie verbinden ein forschungsorientiertes Unternehmen mit einem größeren Partner, der die späte Entwicklung und Kommerzialisierung finanziert, während der Urheber Meilenstein- und Tantiemen-Potenzial behält.

FUSION-Studiendesign und Ionis' genetisches ALS-Programm

FUSION verwendete ein globales, randomisiertes, doppelblinds, placebokontrolliertes Design, um die Sicherheit und Wirksamkeit von Ulefnersen bei FUS-ALS zu bewerten. Die Teilnehmer erhielten entweder Ulefnersen oder Placebo während einer 72-wöchigen verblindeten Behandlungsphase, danach traten sie eine open-label-Verlängerung ein, in der alle Teilnehmer das Medikament erhielten. Open-label-Verlängerungen sind ein häufiges Merkmal von Studien bei seltenen Erkrankungen und ermöglichen es den Teilnehmern, nach Ende der verblindeten Phase die experimentelle Therapie fortzusetzen oder zu ihr zu wechseln.

Die primäre Analyse umfasste 73 Teilnehmer und kombinierte klinische Funktion mit mehreren überlebensbezogenen Endpunkten. Die Forscher bewerteten zudem die Atemfunktion, Muskelkraft, Lebensqualität und wichtige biologische Marker. Diese Messwerte werden dazu beitragen, das breitere klinische Profil der Therapie im Rahmen weiterer Analysen zu definieren.

Das Programm erweitert Ionis' Arbeiten an genetisch zielgerichteten Behandlungen für seltene Formen von ALS. Zu der früheren neurologischen Entwicklung des Unternehmens gehörte auch QALSODY, eine zugelassene Therapie, die auf eine andere genetische Ursache der Erkrankung abzielt. Mit FUSION fügt Ulefnersen nun ein erfolgreiches Phase-3-Programm hinzu, das sich speziell an Patienten mit FUS-bedingter ALS richtet und Ionis' genetisch zielgerichteten Ansatz auf eine zweite definierte ALS-Population ausweitet.