Google DeepMind 發表了 AlphaGenome Atlas，這是一個涵蓋 90 億個單核苷酸變異（即所有可能的單字母變化）效應預測的平台。它被譽為迄今最完整的遺傳突變如何影響分子生物學的目錄，學術研究可透過直觀且免費的網站入口使用。

DNA 是生命的語言，掌握它是一項重大挑戰，有望徹底改變我們理解生物學與治療疾病的能力。然而，進展一直受限於一個根本問題：如何從分子層面解讀遺傳變異對生物學的影響。由於人類基因組中大約有 90 億種可能的單字母突變，在實驗室中逐一測試幾乎不可能。因此，AI 驅動的預測正成為基因組學研究中實驗室工作的標準輔助工具，如同其在蛋白質結構研究領域早已扮演的角色。

DeepMind 此前已透過 AlphaGenome 在這項挑戰上取得進展。AlphaGenome 是一個人工智慧（AI）模型，可預測遺傳變異如何影響生物過程。雖然 AlphaGenome 適合分析特定變異並已廣泛應用於研究，但團隊希望為研究者提供整個基因組變異的全貌視野。透過大規模預先運算 AlphaGenome 的預測結果，他們打造了一個易於取得的資源，大幅擴展了模型的應用範圍。正如地圖集是連結海拔與位置等地形特徵的地圖彙編，AlphaGenome Atlas 則描繪了 DNA 變異在整個基因組中的分子效應。

為協助科學家快速找出影響最大的遺傳變化，DeepMind 同時發布了 AlphaGenome Variant Impact（AVI）分數。AVI 結合了 AlphaGenome 與 AlphaMissense（該公司用於預測會改變蛋白質的 DNA 變異影響的模型，其較早的錯義變異預測目錄於 2023 年發表於《Science》）兩者的優勢，將兩個模型的預測濃縮為單一數值，讓研究者能同時快速排序變異並解讀其分子效應。

受信賴的外部合作者已運用 AlphaGenome Atlas，在未解罕見疾病研究中找出並以實驗驗證關鍵變異，同時發現與常見性狀相關的罕見變異。

AlphaGenome Atlas 可透過網站入口、AlphaGenome API 以及 Google Antigravity 中的技能使用。

AlphaGenome Atlas 的內容

AlphaGenome Atlas 是一個龐大的 1 PB 資料集，規模是 AlphaFold 資料庫的 30 倍以上。2022 年 AlphaFold 資料庫擴充時，可用的 3D 結構資訊從約 19 萬個實驗結構增加到超過 2 億個結構預測，涵蓋幾乎所有已知科學紀錄的蛋白質。該資料庫提供了不需程式設計經驗即可使用的入口，搭配直觀的視覺化功能，使大規模蛋白質結構分析更為容易。它迅速成為推動生命科學發現的關鍵資源，至今仍在無數領域加速研究；其背後的 AlphaFold 研究後來獲得 2024 年諾貝爾化學獎，獲獎者包括 DeepMind 執行長 Demis Hassabis 與 AlphaFold 計畫負責人 John Jumper。

在建構 AlphaGenome Atlas 時，DeepMind 同樣希望讓預測結果更易於取得，並為科學家提供直觀探索龐大資料集的方式。Atlas 提供多個相互連結的資源，讓研究者能將變異直接連結到其所干擾的功能性 DNA 序列：

• 分子效應預測：每個變異都有數千項分子效應預測，涵蓋基因調控的多個層面，橫跨數百種人類與小鼠的細胞類型和組織。這是其他資源的起點。
• AVI 分數：以單一數值描述每個遺傳變異的影響。
• AVI 特徵歸因：每個 AVI 分數都連結到驅動它的特定生物特徵，例如 AlphaGenome 預測的基因調控層面，或 AlphaMissense 的蛋白質影響分數。
• DNA 序列模體：收錄超過 2,500 個重複出現的 DNA 序列——即基因組的「字詞」——及其位置。

這些資源共同支援廣泛的遺傳研究任務，從快速的變異排序到深入探究變異功能。廣泛的社群合作引導了該平台的設計。

AVI 分數協助研究者根據潛在影響快速評分與排序變異。關鍵在於，它同時適用於編碼區域（占基因組 2%、負責編碼蛋白質）與非編碼區域（其餘 98%，負責協調基因活性並容納大多數與性狀相關的變異）。這一點相當重要，因為全基因組關聯研究歷來發現大多數與疾病相關的變異位於非編碼區域，而其功能也最難解讀。DeepMind 的測試顯示，AVI 分數在多項變異致病性與罕見疾病基準測試中表現領先同類。為協助解讀，AVI 特徵歸因會標示每個變異預測中最受干擾的分子過程，例如 RNA 剪接或基因表現。

工作流程概述：(1) 針對超過 90 億個單核苷酸變異，在全基因組範圍生成預先運算的效應；(2) 為每個變異推導等位基因解析度的 AVI 分數，並將其分解為染色質可及性、剪接與保守性等可解讀類別的加性特徵貢獻；(3) 將預先運算的變異效應、AVI 分數與 AVI 特徵歸因，連同全基因組 de novo 模體彙編相互連結，從而對變異功能提供高解析度的機制洞察。

實際應用影響：從罕見疾病到族群遺傳學與分子生物學

AlphaGenome Atlas 提供了基因組的高解析度全景視野，而這些大規模預測在應用於特定研究問題時最為有用。學術合作夥伴已將這些資料轉化為連結遺傳變異與疾病的生物學洞見。

理解未解的罕見疾病。 罕見疾病研究的一大難關，是在數千個候選變異中找出少數致病變異。研究人員與 GREGoR Consortium 合作，運用 AVI 分數為這些如大海撈針般的變異排列優先順序，用於未解罕見疾病研究。當布羅德研究所的 Laura Covill 與 Anne O'Donnell-Luria 及其同事運用 AVI 分數，為先前研究中被忽略、導致某種罕見疾病的變異排序時，團隊發現了一個影響 DNM1 基因的變異，而 DNM1 與癲癇性腦病變密切相關。

關鍵的是，AVI 分數背後的 AlphaGenome 預測清楚顯示該變異的作用機制：它產生了一個錯誤的剪接位點（細胞遺傳指令中的一個失誤），導致生成的蛋白質異常延長。實驗篩選驗證了這一研究預測，並發現附近具有類似效應的變異，顯示 Atlas 是理解重要基因組變異的強大工具。

定位與蛋白質水平和複雞性狀相關的罕見變異。 除了個別罕見疾病，AlphaGenome Atlas 也能協助揭露一般族群中常見性狀的遺傳架構。要找出哪些罕見的非編碼變異與特定性狀或疾病相關，向來極為困難，因為大量無害的遺傳變化會形成統計上的「背景雜訊」。

為測試 Atlas 能否提升偵測影響人類性狀的非編碼變異的能力，埃克塞特大學醫學研究委員會研究員 Gareth Hawkes 將 AlphaGenome Atlas 應用於超過 54,000 名英國生物銀行參與者的全基因組資料，使這些難以察覺的訊號更為明顯。英國生物銀行是全球最大的生物醫學資料庫之一，擁有約 50 萬名參與者的遺傳與健康資料，已成為族群規模遺傳學的基石資源。透過依據預測的分子效應將罕見變異分組，Hawkes 多發現了 22% 的非編碼遺傳關聯，這些關聯原本會淹沒在統計雜訊中。這使他能夠精確定位驅動人體循環中關鍵蛋白質豐度的特定調控變異，包括 PLA2G7（與老化相關）與 EGLN1（重要的細胞氧氣感測器）。

Hawkes 進一步運用 AlphaGenome Atlas，探討英國生物銀行中數億個非編碼變異可能與身體質量指數的關聯。透過聚焦於 Atlas 預測影響最大的前 1% 非編碼變異，他找出了 19 個基因區域，可為此性狀的下一階段定向研究指引方向。

辨識基因組的調控「字詞」。 Atlas 也能用於辨識哪些重複出現的短序列（即模體）在不同細胞類型中驅動不同基因的分子過程。這些模體可提供關鍵線索，例如定位轉錄因子（負責開啟或關閉基因的蛋白質）的結合位點，並為非編碼變異提供額外的解讀依據。例如，斯托爾斯醫學研究所的 Julia Zeitlinger 與 Melanie Weilert 便利用此資源，將只影響 DNA 可及性的轉錄因子，與同時能開啟和關閉基因的轉錄因子加以分類。

加速基因組發現

透過 AlphaGenome Atlas，DeepMind 正在建立新的資訊層，以期深化對人類遺傳密碼的理解。該公司將此資源視為起點而非終點：隨著 AlphaGenome 等 AI 模型的改進，整個人類基因組的圖譜將日益全面與精確。

AlphaGenome Atlas 本身已十分強大，同時也代表 DeepMind 邁向為生物學家提供廣泛統一解決方案願景的一步。其資源可整合進更廣泛的智慧代理系統（如 Google Antigravity），以強化端到端的科學工作流程。

DeepMind 自發布日起即開放 AlphaGenome Atlas 供非商業使用，商業版本也將於近期在 Google Cloud 上推出。AlphaGenome 基礎模型已可於 GitHub 供學術使用，並透過 AlphaGenome API 提供，商業用途則可透過雲端 Model Garden 取得。

這些工具合計可望協助研究者與產業夥伴加速生物學發現的步伐：尋找新的治療標靶、更深入理解遺傳疾病，並推動下一波定向實驗驗證。

致謝

DeepMind 感謝其在埃克塞特大學、布羅德研究所、波士頓兒童醫院、斯托爾斯醫學研究所、哈佛大學、紀念斯隆凱特琳癌症中心、麻塞諸塞總醫院基因組醫學中心以及堪薩斯大學醫學中心的研究合作者。

DeepMind 指出，AlphaGenome Atlas 提供的資訊無意取代專業醫療建議、診斷或治療，也不構成醫療或其他專業建議。AlphaGenome 尚未經臨床驗證，也未獲准用於任何臨床用途。

來源：Google DeepMind Blog