Google DeepMind представила AlphaGenome Atlas — платформу, содержащую прогнозы эффектов 9 миллиардов однонуклеотидных вариантов — всех возможных замен одной «буквы» — в человеческом геноме. Она описывается как самый полный каталог того, как генетические мутации влияют на молекулярную биологию, и доступна для академических исследований через интуитивно понятный бесплатный веб-портал.

ДНК — это язык жизни, и её освоение является грандиозным вызовом, способным преобразовать возможности понимания биологии и лечения болезней. Прогрессу мешала фундаментальная проблема: интерпретация того, как генетические вариации влияют на биологию на молекулярном уровне. При примерно 9 миллиардах возможных однонуклеотидных мутаций в человеческом геноме проверка каждой из них в лаборатории практически невозможна. Поэтому прогнозирование на основе ИИ становится стандартным дополнением к лабораторной работе в геномике — подобно тому, как это уже произошло в исследованиях структуры белков.

DeepMind уже добилась прогресса в решении этой задачи с помощью AlphaGenome — модели искусственного интеллекта (ИИ), предсказывающей, как генетические варианты влияют на биологические процессы. Хотя AlphaGenome полезна для анализа конкретных вариантов и широко применяется в исследованиях, команда хотела дать учёным целостную картину вариантов по всему геному. Предварительно вычислив прогнозы AlphaGenome в масштабе, они создали легкодоступный ресурс, значительно расширяющий охват модели. Подобно тому как атлас — это набор карт, связывающих особенности местности, такие как высота и расположение, AlphaGenome Atlas отображает молекулярные эффекты ДНК-вариантов по всему геному.

Чтобы помочь учёным быстро находить наиболее значимые генетические изменения, DeepMind также выпускает показатель AlphaGenome Variant Impact (AVI). AVI объединяет возможности AlphaGenome и AlphaMissense — модели компании для прогнозирования влияния изменяющих белок ДНК-вариантов, чей ранний каталог прогнозов по миссенс-вариантам был опубликован в Science в 2023 году, — сжимая прогнозы обеих моделей в одно число, что позволяет исследователям быстро ранжировать варианты и одновременно интерпретировать их молекулярные эффекты.

Доверенные внешние коллабораторы уже использовали AlphaGenome Atlas для выявления и экспериментального подтверждения ключевых вариантов в исследованиях нерешённых редких заболеваний, а также для поиска редких вариантов, связанных с распространёнными признаками.

AlphaGenome Atlas доступна через веб-портал, AlphaGenome API и в качестве навыка в Google Antigravity.

Что содержит AlphaGenome Atlas

AlphaGenome Atlas — это огромный набор данных объёмом 1 петабайт, более чем в 30 раз превышающий базу данных AlphaFold. Когда база данных AlphaFold была расширена в 2022 году, доступная информация о 3D-структурах выросла с примерно 190 тысяч экспериментальных структур до более чем 200 миллионов структурных прогнозов — охватывающих почти все каталогизированные наукой белки. Эта база предоставила портал, доступный исследователям без навыков программирования, с наглядными визуализациями, облегчающими масштабный анализ структур белков. Она быстро стала важнейшим ресурсом, способствующим открытиям во всех областях наук о жизни, и продолжает ускорять исследования в бесчисленных направлениях; лежащая в её основе работа AlphaFold была позже отмечена Нобелевской премией по химии 2024 года, вручённой в том числе CEO DeepMind Демису Хассабису и руководителю AlphaFold Джону Джамперу.

При создании AlphaGenome Atlas DeepMind аналогично стремится сделать прогнозы доступными и дать учёным интуитивный способ исследования огромного массива данных. Atlas предоставляет несколько взаимосвязанных ресурсов, позволяющих исследователям напрямую связывать варианты с функциональными последовательностями ДНК, которые они нарушают:

• Прогнозы молекулярных эффектов: тысячи прогнозов молекулярных эффектов для каждого варианта по нескольким аспектам регуляции генов, охватывающим сотни типов клеток и тканей человека и мыши. Это отправная точка для остальных ресурсов.
• Показатель AVI: одно число, описывающее влияние каждого генетического варианта.
• Атрибуция признаков AVI: каждый показатель AVI связан с конкретными биологическими признаками, его определяющими, такими как аспекты регуляции генов, предсказанные AlphaGenome, или оценкой влияния на белок от AlphaMissense.
• Мотивы ДНК-последовательностей: исчерпывающая коллекция из более чем 2500 повторяющихся ДНК-последовательностей — «слов» генома — и их расположения.

В совокупности эти ресурсы поддерживают широкий спектр задач генетических исследований — от быстрого ранжирования вариантов до глубокого изучения их функций. Дизайном платформы руководила обширная совместная работа с сообществом.

Показатель AVI помогает исследователям быстро оценивать и ранжировать варианты по их потенциальному влиянию. Ключевое значение имеет то, что он работает как для кодирующих регионов — 2% генома, кодирующих белки, — так и для некодирующих регионов — оставшихся 98%, которые управляют активностью генов и содержат большинство вариантов, связанных с признаками. Это важно, поскольку полногеномные ассоциативные исследования исторически локализовали большинство связанных с заболеваниями вариантов именно в некодирующих регионах, где их функцию труднее всего интерпретировать. Тестирование DeepMind показывает, что показатель AVI демонстрирует лучшие в своём классе результаты по многим бенчмаркам патогенности вариантов и редких заболеваний. Для облегчения интерпретации атрибуция признаков AVI показывает, какие молекулярные процессы — например, сплайсинг РНК или экспрессия генов — по прогнозам будут наиболее нарушены каждым вариантом.

Обзор рабочего процесса: (1) предварительно вычисленные эффекты генерируются по всему геному для более чем 9 миллиардов однонуклеотидных вариантов; (2) для каждого варианта выводится показатель AVI аллельного разрешения, который затем раскладывается на аддитивные вклады признаков по интерпретируемым категориям, таким как доступность хроматина, сплайсинг и консервативность; (3) предварительно вычисленные эффекты вариантов, показатель AVI и атрибуция признаков AVI связываются с компендиумом полногеномных de novo мотивов, что обеспечивает высокое разрешение механистических представлений о функции вариантов.

Практическое применение: от редких заболеваний до популяционной генетики и молекулярной биологии

AlphaGenome Atlas обеспечивает высокое разрешение и глобальный обзор генома, и эти масштабные прогнозы наиболее полезны при применении к целевым исследовательским вопросам. Академические партнёры уже превращают эти данные в биологические инсайты, связывающие генетическую вариацию и заболевания.

Понимание нерешённых редких заболеваний. Главная трудность в исследованиях редких заболеваний — выявление немногих причинных вариантов, скрытых среди тысяч кандидатов. В сотрудничестве с консорциумом GREGoR исследователи применили показатель AVI для приоритизации этих вариантов, поиск которых сравним с поиском иглы в стоге сена. Когда Лора Ковилл и Энн О'Доннелл-Лурия из Broad Institute и их коллеги использовали показатель AVI для приоритизации вариантов, вызывающих редкое заболевание и оставшихся без внимания в предыдущих исследованиях, команда обнаружила вариант в гене DNM1, который тесно связан с эпилептической энцефалопатией.

Что принципиально важно, прогнозы AlphaGenome, лежащие в основе показателя AVI, показали, как именно функционировал вариант: он создавал ошибочный сайт сплайсинга — ошибку в генетических инструкциях клетки — что приводило к аномальному удлинению образующегося белка. Экспериментальные проверки подтвердили прогноз и выявили соседние варианты с похожими эффектами, показав, что Atlas является мощным инструментом для понимания значимых геномных вариаций.

Картирование редких вариантов, связанных с уровнями белков и комплексными признаками. Помимо отдельных редких заболеваний, AlphaGenome Atlas может помочь раскрыть генетическую архитектуру распространённых признаков в общей популяции. Выявление того, какие редкие некодирующие варианты связаны с конкретным признаком или заболеванием, общеизвестно сложно, поскольку огромное количество безвредных генетических изменений создаёт статистический «фоновый шум».

Чтобы проверить, как Atlas может улучшить обнаружение некодирующих вариантов, влияющих на человеческие признаки, Гарет Хоукс, стипендиат Medical Research Council из Эксетерского университета, применил AlphaGenome Atlas к полногеномным данным более чем 54 000 участников UK Biobank, сделав эти неуловимые сигналы более заметными. UK Biobank — одна из крупнейших биомедицинских баз данных в мире — содержит генетические и медицинские данные примерно полумиллиона участников и стала краеугольным ресурсом популяционной генетики. Группируя редкие варианты по их прогнозируемым молекулярным эффектам, Хоукс обнаружил на 22% больше некодирующих генетических ассоциаций, которые иначе остались бы незамеченными в статистическом шуме. Это позволило ему точно определить конкретные регуляторные варианты, управляющие abundance критических белков, циркулирующих в организме человека, включая PLA2G7 (связан со старением) и EGLN1 (важнейший клеточный сенсор кислорода).

Продолжив этот подход, Хоукс использовал AlphaGenome Atlas, чтобы изучить, как сотни миллионов некодирующих вариантов в UK Biobank могут быть связаны с индексом массы тела. Сфокусировавшись на 1% некодирующих вариантов, которые, по прогнозам Atlas, имеют наибольшее влияние, он выявил 19 генетических регионов, которые могут помочь направить следующий этап целевых исследований этого признака.

Выявление регуляторных «слов» генома. Atlas также позволяет определить, какие повторяющиеся короткие последовательности, или мотивы, управляют различными молекулярными процессами в разных типах клеток для разных генов. Эти мотивы могут дать ключевые подсказки, например локализовать сайты связывания транскрипционных факторов (белков, включающих и выключающих гены) и обеспечить дополнительную интерпретацию некодирующих вариантов. Джулия Цайтлингер и Мелани Вайлерт из Stowers Institute for Medical Research, например, использовали этот ресурс, чтобы разделить, какие транскрипционные факторы влияют только на доступность ДНК, а какие также способны включать и выключать гены.

Ускорение геномных открытий

С AlphaGenome Atlas DeepMind создаёт новые слои информации, призванные углубить понимание человеческого генетического кода. Компания рассматривает этот ресурс как отправную точку, а не конечную цель: по мере улучшения ИИ-моделей, таких как AlphaGenome, карты всего человеческого генома будут становиться всё более полными и точными.

AlphaGenome Atlas мощна сама по себе, но также представляет собой шаг к видению DeepMind широкого единого решения для биологов. Её ресурсы могут интегрироваться в более широкие агентные системы, такие как Google Antigravity, для совершенствования сквозных научных рабочих процессов.

DeepMind сделала AlphaGenome Atlas доступной для некоммерческого использования через свой веб-сайт с первого дня запуска, а коммерческая доступность на Google Cloud последует в ближайшее время. Базовая модель AlphaGenome уже доступна для академического использования на GitHub и через AlphaGenome API, а для коммерческого использования — в Cloud через Model Garden.

В совокупности эти инструменты призваны позволить исследователям и отраслевым партнёрам ускорить темпы биологических открытий: находить новые терапевтические мишени, лучше понимать генетические нарушения и двигать следующую волну целевой экспериментальной валидации.

Благодарности

DeepMind поблагодарила своих научных коллабораторов из Эксетерского университета, Broad Institute, Boston Children's Hospital, Stowers Institute for Medical Research, Гарвардского университета, Memorial Sloan Kettering Cancer Center, Center for Genomic Medicine при Massachusetts General Hospital и University of Kansas Medical Center.

DeepMind отметила, что информация, предоставляемая AlphaGenome Atlas, не предназначена для замены профессиональных медицинских консультаций, диагностики или лечения и не является медицинской или иной профессиональной рекомендацией. AlphaGenome не валидирована и не одобрена для какого-либо клинического применения.

Источник: Google DeepMind Blog