Google DeepMindは2026年11月11日、DNA配列とその変異が特定のヒト細胞タイプに与える影響を予測する次世代DNA配列モデル「AlphaGenome 2」を発表した。同社によると、このモデルは遺伝子変異が数百のヒト細胞タイプに与える影響を予測することで、単一細胞生物学とヒト遺伝学をつなぎ、疾患の細胞レベルの要因を解明するための強力な新ツールを科学者に提供するという。

DeepMindの研究者Adam Gayoso、Natasha Latysheva、Pushmeet Kohli、Žiga Avsecによるこの発表は、Google DeepMindブログで公開されており、技術レポート(PDF)も併せて提供されている。

共通のDNA設計図から細胞特異的な遺伝子活性へ

ヒトの体にあるすべての細胞は同じDNA設計図を持っているが、各細胞タイプや状態――心筋細胞や感染と戦う免疫細胞など――は、その役割を果たすために異なる遺伝子をオン・オフする。Human Cell Atlasのような世界的な取り組みは数百万の細胞についてこの遺伝子発現のマッピングを進めているが、DeepMindは、微妙なDNA変異が細胞内の発現にどう影響するかを予測することは依然として未解決の課題であり、ヒトの形質や疾患の重要な要因だとしている。

同社は昨年、広範な組織におけるDNA変異の分子活性への影響を予測するモデルAlphaGenomeを発表し、基盤研究はNatureに掲載された。その後、ヒトゲノムで可能な90億通りのすべての一文字変異の予測を含むプラットフォームAlphaGenome Atlasで機能を拡張した。DeepMindによると、これらのツールは研究者が変異の影響の優先順位付けや解釈を行うのに役立ち、希少疾患、複雑な形質、基礎生物学における発見を推進している。

広範な組織の平均から個々の細胞タイプや細胞状態へと解像度を上げ、モデルのアーキテクチャを再設計したことで、AlphaGenome 2は同社の言葉を借りれば変異予測性能における飛躍的な向上を示す。広域組織モデルでは見逃される疾患関連細胞における変異の影響や、モデルがまだ見たことのない細胞・疾患状態についても予測が可能だ。DeepMindによると、AlphaGenome 2は従来の最先端モデルと比べ、細胞内の遺伝子発現を変化させる変異を約2倍検出できる。モデルは68組織にわたる1億件超の個別細胞プロファイルで学習されており、静的な細胞アトラスをヒト遺伝学の予測エンジンへと変換するものだと同社は説明する。

AlphaGenome 2は発表時点で、非商用研究向けにはAlphaGenome API経由で、商用研究向けには限定プレビューで利用可能である。

特定の細胞タイプ向けに再設計された条件付きアーキテクチャ

初代AlphaGenomeは100万文字のDNA配列を受け取り、多くの組織にわたる数千の実験の特性を一度に予測していた。DeepMindによると、この並列アプローチは効率的である一方、モデルの容量を薄く広げてしまい、類似した細胞タイプ間の微妙な違いを捉えることが難しかった。

AlphaGenome 2は細胞タイプの扱いを根本的に再設計した。並列予測の代わりに、組織・細胞タイプ・状態として定義される一つの条件ごとにDNAの影響を予測する条件付きモデルである。100万文字のDNA配列に加え、アーキテクチャのすべての段階で対象の生物学的条件を入力として受け取る。この条件は、細胞タイプのリファレンスカタログから選択するか、DeepMindのセルエンコーダを通じて科学者自身の単一細胞実験からその場で生成できる。この設計により、同じDNA領域が細胞タイプごとにどう異なって読み取られるかをモデルが学習できる。

条件付きアプローチはクロスモダリティ補完――欠落した実験データの予測――も可能にする。モデルは細胞の生物学的状態を出力から分離しているため、単一細胞遺伝子活性のような1つの測定値を入力するだけで、クロマチンアクセシビリティのような未測定の特性の予測を得られる。同社は、これが次に行うべき実験の優先順位付けに役立つとしている。

モデルは、1億7百万件超の個別細胞プロファイルを含む、ヒトとマウスのサンプルからのバルクおよび単一細胞データで学習された。初代モデルのバルク組織平均を超え、AlphaGenome 2は心筋や血液免疫細胞などの特殊化された細胞内部の活性を解析でき、特定の細胞タイプでのみ作用する重要なDNA変異の発見に役立つ。遺伝子発現、ヒストン修飾、クロマチンアクセシビリティといった初代AlphaGenomeと同じ中核的な実験読み出しに加え、広く要望されていたというDNAメチル化も予測する。

DeepMindによると、際立った特徴は、再学習なしで新しい単一細胞データに直接適応し、わずかな細胞サンプルからでも新たに測定された細胞状態でDNA変異がどう作用するかを予測できる点である。

最先端の細胞タイプ予測と変異検出性能

DeepMindは、AlphaGenome 2が特定の細胞における遺伝子制御の予測に大幅に優れ、疾患関連変異の特定に役立つと報告している。

細胞タイプ特異性の向上。 学習データ外のゲノム領域において、モデルは組織内の細胞タイプ間での遺伝子発現の違いを大幅に多く説明でき、ヒトの血液幹細胞が赤血球や免疫系へ成熟するような発現の連続的変化を追跡する。発表では成熟する赤血球(造血過程)の遺伝子発現ヒートマップでこれを示しており、AlphaGenome 2の予測は、単一細胞データでファインチューニングされた初代モデルの予測よりも、行正規化(Zスコア化)された観測値に近い。

変異影響予測の向上。 28の主要免疫細胞タイプからなる大規模単一細胞マップであるTenK10Kデータセットにおいて、AlphaGenome 2は、単一細胞データでファインチューニングされた初代AlphaGenomeや他の専用ツールと比べ、原因変異を約2倍(30%対16%)、方向性のある遺伝子効果を約2倍(43%対23%)確実に検出した。DeepMindは、この精度が新たな発見につながる見過ごされていた候補変異の発見に役立つとしている。

疾患関連変異の特定。 最近の画期的な研究で、遠くにある制御スイッチの変異が、腸の免疫細胞(マクロファージ)におけるETS2遺伝子の過剰活性化を通じて炎症性腸疾患(IBD)を引き起こすことが示された。腸の様々な免疫細胞タイプについて予測を行った結果、AlphaGenome 2はこの知見を計算的に再現した。モデルは原因変異を特定し、それが腸のマクロファージでETS2を選択的に活性化させ、他の細胞タイプや遺伝子にはほとんど影響しないことを示した。

再学習なしで新しい細胞タイプや状態を解析

AlphaGenome 2は、再学習を必要とせずに全く新しい単一細胞実験へ一般化できる。科学者はわずか数十細胞からの遺伝子活性の単一細胞RNA-seqスナップショットをアップロードでき、この遺伝子活性は細胞状態の表現に圧縮され、未知の状態についてモデルを条件付けるのに使われる。DeepMindによると、AlphaGenome 2はこれらのデータセットで直接学習またはファインチューニングされたモデルに匹敵する、あるいはそれを上回る性能を発揮できる。

これにより、疾患やワクチン接種に伴って生じるような新しい細胞状態における変異の影響や遺伝子制御の予測が可能になる。一例として、COVID-19 mRNAワクチン研究の未知の単一細胞データが与えられた際、AlphaGenome 2はワクチンで活性化された免疫T細胞と休止状態の細胞を区別した。さらに、重度のCOVID-19に関連する変異は、細胞がこの活性化状態にあるときに遺伝子活性をより強く乱すことを明らかにした――これは非活性化細胞では見逃される効果である。

ヒト遺伝学と単一細胞生物学をつなぐ

DeepMindは、疾患への理解を深めるにはヒト遺伝学と細胞生物学を結びつける必要があると位置づけており、その一環として、ゲノムワイド関連解析(GWAS)で見つかった数千の形質・疾患関連変異と、拡大し続けるヒトの単一細胞マップを接続することが求められる。研究者が大規模な計算を実行せずにこれらの接続を行えるよう、同社は数百のヒト細胞・組織条件にわたる形質関連変異のAlphaGenome 2予測を事前計算し、2つの大きな課題に取り組んだ。

• 実際のヒト細胞タイプにおけるエンハンサー・遺伝子結合のマッピング。 多くの疾患関連変異はエンハンサーと呼ばれる遠隔の制御スイッチに位置し、その影響を追跡するのは難しい。実験的なCRISPRスクリーニングは主に安定な培養細胞株を使用するため、科学者はヒトの体内の特定の細胞に関する配線図をしばしば持っていない。AlphaGenome 2はエンハンサー・遺伝子マッピングを、ニューロンを支え保護する脳のアストロサイトといった一次ヒト細胞タイプに拡張し、疾患が展開する特定の細胞において制御変異を標的遺伝子と結びつけることを支援する。
• 因果的なGWAS変異とその作用する細胞の特定。 GWASは疾患に関連する広範なDNA領域を示すが、研究者が高い確信度で正確な原因変異、標的遺伝子、細胞タイプを特定できるとは限らない。身長から2型糖尿病に至る複雑な形質において、AlphaGenome 2の事前計算された変異スコアは、最も関与している可能性の高い特定の変異と細胞タイプの特定に役立つ。確信度が高い場合、モデルは変異が遺伝子の活性を上げるのか下げるのかも正確に予測する――同社によれば、その遺伝子が疾患にどう寄与するかを理解するうえで重要な手がかりだという。

ブログ記事には、創薬チームがなぜDNA配列予測モデルに注目しているのかを示す次の声明も含まれていた:「ヒト遺伝学は創薬において最も強力なツールの一つです。GWASはその中心にありますが、関連シグナルから創薬プログラムに必要なものへ移行することは困難です。DNA配列予測モデルはそのギャップを埋める重要なツールであり、AlphaGenome 2はこの分野における impressive な前進です。私たちはMystraプラットフォームへの組み込みを楽しみにしています。」

科学コミュニティとの今後の展望

科学者たちがヒトの体を単一細胞レベルでマッピングするにつれ、AIモデルは今後ますます強力になっていくとDeepMindは期待している。Wellcome Sanger研究所の研究者を含む継続的な共同研究を通じて、同社はより幅広いヒト細胞タイプ、発生系譜、撹乱された細胞状態のプロファイリングに取り組んでいる。

AlphaGenome 2と発現条件付け用のインタラクティブなColabチュートリアルは、非商用研究向けにAlphaGenome API経由で、商用研究向けに限定プレビューで利用可能である。DeepMindはまた、エージェント型開発プラットフォームであるGoogle Antigravityで、まもなくAlphaGenome 2 Skillsを公開すると述べた。AlphaGenome 2のような専門モデルとGemini 4のようなエージェント型科学ツールの組み合わせは、科学者が研究を加速し新たな発見をすることに役立つという。

同社は、信頼するテスターのコミュニティや学習データセットの作成に貢献した多くの研究者に感謝を述べた。コミュニティが学べる興味深いAlphaGenome 2のユースケースを、11月30日までフォームから募集しており、選ばれたプロジェクトは追加のクォータやクレジットの対象となる可能性がある。今後のロードマップを形作るためのフィードバックは、コミュニティフォーラムで共有できる。

同社は、AlphaGenomeおよびAlphaGenome 2は研究用途のみを目的としており、臨床または診断目的については検証も承認もされていない、つまりその予測は医学的判断ではなく科学研究的な指針を意図したものであると注記している。

謝辞

ブログ記事によると、中核となる研究作業は、Adam Gayoso、Anne Mottram、Alexander Karollus、Guido Novati、Pavol Drotár、John Reid、Laetitia Meng-Papaxanthos、Adam Kosiorek、Eirini Arvaniti、Vincent Dutordoir、Soham De、Tom Ward、Lai Hong Wong、Matteo Perino、Kyle Taylor、Jun Cheng、Natasha Latysheva、Joshua Pan、Dhavanthi Hariharan、Clare Bycroft、Lauren Nicolaisen、Demis Hassabis、Pushmeet Kohli、Žiga Avsecの貢献によって行われた。

また、DeepMindは支援とフィードバックを提供したGabriella Stanton、Charlie Taylor、Raina Thomas、Lucas Tenório、Antonio García、Joseph Powell、Angli Xue、Trygve Bakken、Nelson Johansen、Junyue Cao、Ziyu Lu、Jacob Hepkema、Leopold Parts、Irina Voineagu、Souradeep Basu、Michal Zielinski、Jeff Cao、Ioannis Sarropoulos、Sarah Teichmann、Amanda Stafford、Eliseo Papaの各氏に感謝した。さらに、この研究の発信の専門性においてEvie Gray、Adriana Fernandez Lara、Alex Wilkins、Danielle Breen、Dimple Vijaykumar、Muinat Abdul、Chris Kwaku-Abdullahi、Kathryn Seager、Ryan Smith、Ross West、Gaby Pearlの各氏に感謝した。