Google DeepMind ha presentato AlphaGenome Atlas, una piattaforma contenente previsioni sugli effetti di 9 miliardi di varianti a nucleotide singolo — ogni possibile modifica di una singola lettera — nel genoma umano. Descritto come il catalogo più completo di come le mutazioni genetiche influenzano la biologia molecolare, è disponibile per la ricerca accademica tramite un portale web intuitivo e gratuito.

Il DNA è il linguaggio della vita e padroneggiarlo è una grande sfida che potrebbe trasformare la capacità di comprendere la biologia e curare le malattie. I progressi sono stati limitati da un problema fondamentale: interpretare come le variazioni genetiche influenzano la biologia a livello molecolare. Con circa 9 miliardi di possibili mutazioni a singola lettera nel genoma umano, testarle tutte in laboratorio è praticamente impossibile. La previsione basata sull'IA sta quindi diventando un complemento standard al lavoro di laboratorio nella genomica, come è già avvenuto nella ricerca sulle strutture proteiche.

DeepMind aveva già compiuto progressi su questa sfida con AlphaGenome, un modello di intelligenza artificiale (IA) che prevede come le varianti genetiche influenzano i processi biologici. Sebbene AlphaGenome sia utile per analizzare varianti specifiche e abbia avuto un ampio uso nella ricerca, il team voleva offrire ai ricercatori una visione d'insieme delle varianti dell'intero genoma. Precomputando su larga scala le previsioni di AlphaGenome, hanno creato una risorsa facilmente accessibile che amplia enormemente la portata del modello. Così come un atlante è una raccolta di mappe che collegano elementi del territorio come altitudine e posizione, AlphaGenome Atlas traccia gli effetti molecolari delle varianti del DNA lungo tutto il genoma.

Per aiutare gli scienziati a trovare rapidamente le modifiche genetiche più influenti, DeepMind rilascia anche il punteggio AlphaGenome Variant Impact (AVI). L'AVI combina i punti di forza di AlphaGenome e AlphaMissense — il modello dell'azienda per prevedere l'impatto delle varianti del DNA che alterano le proteine, il cui precedente catalogo di previsioni sulle varianti missenso è stato pubblicato su Science nel 2023 — condensando le previsioni di entrambi i modelli in un unico numero, permettendo ai ricercatori di classificare rapidamente le varianti e interpretarne gli effetti molecolari allo stesso tempo.

Collaboratori esterni fidati hanno già utilizzato AlphaGenome Atlas per identificare e verificare sperimentalmente varianti chiave nella ricerca sulle malattie rare irrisolte e per trovare varianti rare associate a tratti comuni.

AlphaGenome Atlas è disponibile tramite il portale web, l'AlphaGenome API e come funzionalità in Google Antigravity.

Cosa contiene AlphaGenome Atlas

AlphaGenome Atlas è un enorme dataset da 1 petabyte, oltre 30 volte più grande del Database AlphaFold. Quando il Database AlphaFold è stato ampliato nel 2022, le informazioni sulle strutture 3D disponibili sono passate da circa 190K strutture sperimentali a più di 200M previsioni strutturali — coprendo quasi tutte le proteine catalogate note alla scienza. Quel database offriva un portale utilizzabile da ricercatori senza esperienza di programmazione, con visualizzazioni intuitive che facilitavano l'analisi su larga scala delle strutture proteiche. È rapidamente diventato una risorsa cruciale che ha guidato scoperte nelle scienze della vita e continua ad accelerare la ricerca in innumerevoli campi; il lavoro sottostante su AlphaFold è stato poi riconosciuto con il Premio Nobel per la Chimica 2024, assegnato in parte all'amministratore delegato di DeepMind Demis Hassabis e al responsabile di AlphaFold John Jumper.

Nella costruzione di AlphaGenome Atlas, DeepMind mira analogamente a rendere accessibili le previsioni e a offrire agli scienziati un modo intuitivo per esplorare un dataset immenso. L'Atlas fornisce diverse risorse interconnesse che permettono ai ricercatori di collegare direttamente le varianti alle sequenze di DNA funzionale che esse disturbano:

• Previsioni di effetti molecolari: migliaia di previsioni di effetti molecolari per ciascuna variante, su molteplici aspetti della regolazione genica, che coprono centinaia di tipi cellulari e tessuti umani e murini. Questo è il punto di partenza per le altre risorse.
• Punteggio AVI: un unico numero che descrive l'impatto di ciascuna variante genetica.
• Attribuzioni delle caratteristiche AVI: ogni punteggio AVI è collegato alle distinte caratteristiche biologiche che lo determinano, come gli aspetti della regolazione genica previsti da AlphaGenome o il punteggio di impatto proteico di AlphaMissense.
• Motivi di sequenza del DNA: una raccolta completa di oltre 2.500 sequenze di DNA ricorrenti — le "parole" del genoma — e le loro posizioni.

Insieme, queste risorse supportano un'ampia gamma di compiti di ricerca genetica, dalla classificazione rapida delle varianti all'approfondimento delle loro funzioni. Un'ampia collaborazione con la comunità scientifica ha guidato la progettazione della piattaforma.

Il punteggio AVI aiuta i ricercatori a valutare e classificare rapidamente le varianti in base al loro potenziale impatto. Crucialmente, funziona sia per le regioni codificanti — il 2% del genoma che codifica per le proteine — sia per le regioni non codificanti, il restante 98% che orchestra l'attività dei geni e ospita la maggior parte delle varianti associate ai tratti. Questo è importante perché gli studi di associazione su tutto il genoma hanno storicamente individuato la maggior parte delle varianti legate alle malattie nelle regioni non codificanti, dove la loro funzione è stata più difficile da interpretare. I test di DeepMind mostrano che il punteggio AVI offre prestazioni di prima classe in molti benchmark di patogenicità delle varianti e di malattie rare. Per agevolare l'interpretazione, le attribuzioni delle caratteristiche AVI evidenziano quali processi molecolari — come lo splicing dell'RNA o l'espressione genica — sono previsti essere più disturbati da ciascuna variante.

Una panoramica del flusso di lavoro: (1) gli effetti precomputati vengono generati su tutto il genoma per oltre 9 miliardi di varianti a nucleotide singolo; (2) da questi deriva un punteggio AVI a risoluzione allelica per ciascuna variante, poi scomposto in contributi additivi delle caratteristiche in categorie interpretabili come accessibilità della cromatina, splicing e conservazione; (3) gli effetti precomputati delle varianti, il punteggio AVI e le attribuzioni delle caratteristiche AVI vengono collegati a un compendio di motivi de novo su tutto il genoma, consentendo approfondimenti meccanicistici ad alta risoluzione sulla funzione delle varianti.

Impatto nel mondo reale: dalle malattie rare alla genetica di popolazione e alla biologia molecolare

AlphaGenome Atlas offre una visione globale e ad alta risoluzione del genoma, e queste previsioni su larga scala diventano più utili quando applicate a quesiti di ricerca mirati. I partner accademici stanno già traducendo i dati in intuizioni biologiche che collegano variazione genetica e malattia.

Comprendere le malattie rare irrisolte. Un ostacolo maggiore nella ricerca sulle malattie rare è individuare le poche varianti causali nascoste tra migliaia di candidate. In collaborazione con il GREGoR Consortium, i ricercatori hanno applicato il punteggio AVI per dare priorità a queste varianti difficili da trovare. Quando Laura Covill e Anne O'Donnell-Luria del Broad Institute e i loro colleghi hanno usato il punteggio AVI per dare priorità alle varianti che causavano una malattia rara trascurata nelle ricerche precedenti, il team ha scoperto una variante che afectta il gene DNM1, fortemente legato all'encefalopatia epilettica.

In modo cruciale, le previsioni di AlphaGenome alla base del punteggio AVI hanno mostrato esattamente come funzionava la variante: essa creava un sito di splicing errato — un errore nelle istruzioni genetiche della cellula — che portava a un'estensione anomala della proteina risultante. Le verifiche sperimentali hanno convalidato la previsione e trovato varianti vicine con effetti simili, dimostrando che Atlas è uno strumento potente per comprendere le variazioni genomiche di impatto.

Mappare varianti rare associate a livelli proteici e tratti complessi. Oltre alle singole malattie rare, AlphaGenome Atlas può aiutare a scoprire l'architettura genetica dei tratti comuni nella popolazione generale. Identificare quali varianti rare non codificanti sono associate a un tratto o a una malattia specifica è notoriamente difficile perché l'enorme volume di modifiche genetiche innocue crea un "rumore di fondo" statistico.

Per testare come l'Atlas potesse migliorare la capacità di rilevare varianti non codificanti che influenzano i tratti umani, Gareth Hawkes, ricercatore del Medical Research Council presso l'Università di Exeter, ha applicato AlphaGenome Atlas ai dati dell'intero genoma di oltre 54.000 partecipanti della UK Biobank, rendendo più evidenti questi segnali elusivi. La UK Biobank, uno dei più grandi database biomedici al mondo, contiene dati genetici e sanitari di circa mezzo milione di partecipanti ed è diventata una risorsa fondamentale per la genetica su scala di popolazione. Raggruppando le varianti rare in base ai loro effetti molecolari previsti, Hawkes ha scoperto il 22% in più di associazioni genetiche non codificanti, altrimenti non rilevabili nel rumore statistico. Questo gli ha permesso di individuare varianti regolatorie specifiche che determinano l'abbondanza di proteine critiche circolanti nel corpo umano, tra cui PLA2G7 (legata all'invecchiamento) ed EGLN1 (un vitale sensore di ossigeno cellulare).

Spingendo oltre questo approccio, Hawkes ha utilizzato AlphaGenome Atlas per esaminare come centinaia di milioni di varianti non codificanti nella UK Biobank potrebbero essere legate all'indice di massa corporea. Concentrandosi sull'1% delle varianti non codificanti che Atlas prevede essere più influenti, ha identificato 19 regioni genetiche che potrebbero orientare la prossima fase di ricerca mirata su questo tratto.

Identificare le "parole" regolatorie del genoma. Atlas può anche identificare quali sequenze brevi ricorrenti, o motivi, guidano diversi processi molecolari in diversi tipi cellulari per diversi geni. Questi motivi possono fornire indizi chiave, come l'individuazione dei siti di legame dei fattori di trascrizione (proteine che accendono o spengono i geni) e un'interpretazione aggiuntiva delle varianti non codificanti. Julia Zeitlinger e Melanie Weilert dello Stowers Institute for Medical Research hanno utilizzato questa risorsa, ad esempio, per categorizzare quali fattori di trascrizione influenzano solo l'accessibilità del DNA rispetto a quali sono anche in grado di accendere o spengere i geni.

Accelerare la scoperta genomica

Con AlphaGenome Atlas, DeepMind sta creando nuovi livelli di informazione destinati ad avanzare la comprensione del codice genetico umano. L'azienda considera la risorsa un punto di partenza più che un punto di arrivo: man mano che i modelli di IA come AlphaGenome migliorano, le mappe dell'intero genoma umano diventeranno sempre più complete e precise.

AlphaGenome Atlas è potente da solo, ma rappresenta anche un passo verso la visione di DeepMind di una soluzione ampia e unificata per i biologi. Le sue risorse possono essere integrate in sistemi agentici più ampi, come Google Antigravity, per potenziare i flussi di lavoro scientifici end-to-end.

DeepMind ha reso AlphaGenome Atlas accessibile per uso non commerciale tramite il proprio sito web dal giorno del lancio, con disponibilità commerciale su Google Cloud a breve. Il modello base AlphaGenome è già disponibile per uso accademico su GitHub e tramite l'AlphaGenome API, e per uso commerciale su Cloud tramite Model Garden.

Insieme, questi strumenti sono destinati a permettere a ricercatori e partner industriali di accelerare il ritmo della scoperta biologica: trovare nuovi bersagli terapeutici, comprendere meglio i disturbi genetici e guidare la prossima ondata di validazione sperimentale mirata.

Ringraziamenti

DeepMind ha ringraziato i suoi collaboratori di ricerca presso l'Università di Exeter, il Broad Institute, il Boston Children's Hospital, lo Stowers Institute for Medical Research, l'Università di Harvard, il Memorial Sloan Kettering Cancer Center, il Center for Genomic Medicine del Massachusetts General Hospital e l'University of Kansas Medical Center.

DeepMind ha precisato che le informazioni fornite da AlphaGenome Atlas non sono destinate a sostituire consigli medici professionali, diagnosi o trattamenti, e non costituiscono consulenza medica o di altro tipo professionale. AlphaGenome non è stato validato per, né è approvato per, alcun uso clinico.

Fonte: Google DeepMind Blog