Google DeepMind ha annunciato AlphaGenome 2 l'11 novembre 2026, presentando un modello di sequenze DNA di nuova generazione che prevede come le sequenze di DNA e le loro variazioni influenzano specifici tipi cellulari umani. Secondo l'azienda, il modello offre agli scienziati un potente nuovo strumento per individuare i driver cellulari delle malattie, collegando la biologia single-cell alla genetica umana attraverso la previsione di come le varianti genetiche agiscono su centinaia di tipi cellulari umani.

L'annuncio, firmato dai ricercatori di DeepMind Adam Gayoso, Natasha Latysheva, Pushmeet Kohli e Žiga Avsec, è disponibile sul blog di Google DeepMind, accompagnato da un rapporto tecnico (PDF).

Da un progetto DNA condiviso all'attività genica specifica per cellula

Ogni cellula del corpo umano porta lo stesso progetto DNA, eppure ogni tipo e stato cellulare — una cellula muscolare cardiaca, o una cellula immunitaria che combatte un'infezione — attiva o disattiva geni diversi per svolgere la sua funzione. Iniziative globali come l'Human Cell Atlas stanno mappando questa espressione genica per milioni di cellule, ma DeepMind osserva che prevedere come sottili variazioni del DNA influenzino l'espressione all'interno delle cellule rimane una sfida irrisolta, e un driver chiave dei tratti umani e delle malattie.

Lo scorso anno l'azienda ha lanciato AlphaGenome, un modello che prevede come le varianti del DNA influenzano l'attività molecolare su tessuti ampi, con la ricerca sottostante pubblicata su Nature. In seguito ha ampliato lo strumento con AlphaGenome Atlas, una piattaforma contenente previsioni per tutte le 9 miliardi di possibili variazioni di una singola lettera nel genoma umano. Secondo DeepMind, questi strumenti aiutano i ricercatori a prioritizzare e interpretare gli effetti delle varianti, guidando scoperte su malattie rare, tratti complessi e biologia fondamentale.

Con lo zoom dai medi su tessuti ampi ai singoli tipi e stati cellulari, e la riprogettazione dell'architettura del modello, AlphaGenome 2 rappresenta quella che l'azienda definisce una crescita significativa nelle prestazioni predittive sulle varianti. Consente ai ricercatori di prevedere gli effetti delle varianti in cellule rilevanti per la malattia che sarebbero trascurate nei modelli su tessuti ampi, così come in stati cellulari e di malattia mai visti dal modello. DeepMind riferisce che AlphaGenome 2 identifica quasi il doppio delle varianti che modificano l'espressione genica nelle cellule rispetto al precedente modello all'avanguardia. Il modello è stato addestrato su oltre 100 milioni di profili cellulari individuali in 68 tessuti, trasformando atlanti cellulari statici in quella che l'azienda descrive come un motore predittivo per la genetica umana.

AlphaGenome 2 è disponibile dal momento dell'annuncio per la ricerca non commerciale tramite l'API AlphaGenome, e in anteprima privata per la ricerca commerciale.

Un'architettura condizionale costruita per tipi cellulari specifici

Il primo AlphaGenome riceveva una sequenza DNA di 1 milione di lettere e prevedeva proprietà attraverso migliaia di esperimenti di molti tessuti tutto in una volta. Sebbene efficiente, DeepMind afferma, questo approccio parallelo disperdeva la capacità del modello e rendeva difficile cogliere sottili differenze tra tipi cellulari strettamente correlati.

AlphaGenome 2 riprogetta radicalmente il trattamento dei tipi cellulari. Invece di prevedere in parallelo, è un modello condizionale che prevede gli effetti del DNA per una condizione alla volta — dove condizione indica un tessuto, un tipo cellulare o uno stato. Oltre alla sequenza DNA di un milione di lettere, il modello riceve la condizione biologica target come input a ogni stadio della sua architettura. La condizione può essere scelta da un catalogo di riferimento di tipi cellulari o generata al volo dall'esperimento single-cell di uno scienziato tramite il cell encoder di DeepMind. Questo design permette al modello di apprendere come lo stesso tratto di DNA viene letto diversamente nei vari tipi cellulari.

L'approccio condizionale consente anche l'imputazione cross-modality — la previsione di dati sperimentali mancanti. Poiché il modello separa lo stato biologico di una cellula dai suoi output, uno scienziato che fornisce una singola misura, come l'attività genica single-cell, può ottenere previsioni per proprietà non misurate, come l'accessibilità della cromatina. L'azienda afferma che questo può aiutare i ricercatori a prioritizzare i prossimi esperimenti da svolgere.

Il modello è stato addestrato su dati sia bulk sia single-cell da campioni umani e murini, inclusi oltre 107 milioni di profili cellulari individuali. Andando oltre le medie su tessuti ampi del modello originale, AlphaGenome 2 può risolvere l'attività all'interno di cellule specializzate — come distinte cellule muscolari cardiache o cellule immunitarie del sangue — per aiutare a individuare varianti cruciali del DNA che agiscono solo in specifici tipi cellulari. Prevede gli stessi readout sperimentali fondamentali della funzione del DNA dell'AlphaGenome originale — espressione genica, modifiche degli istoni e accessibilità della cromatina — aggiungendo la metilazione del DNA, un readout che l'azienda descrive come ampiamente richiesto.

Una capacità distintiva, secondo DeepMind, è che il modello si adatta direttamente a nuovi dati single-cell senza riaddestramento, prevedendo come le varianti del DNA agiscono in stati cellulari appena profilati anche a partire da un piccolo campione di cellule.

Predizioni per tipi cellulari all'avanguardia e richiamo delle varianti

DeepMind riferisce che AlphaGenome 2 è significativamente più efficace nel prevedere la regolazione genica in cellule specifiche, aiutando i ricercatori a individuare varianti rilevanti per le malattie.

Maggiore specificità per tipo cellulare. Su regioni del genoma esterne ai suoi dati di addestramento, il modello spiega in misura significativamente maggiore come l'espressione genica differisce tra i tipi cellulari all'interno di un tessuto, tracciando cambiamenti continui nell'espressione genica — come quando le cellule staminali del sangue umane maturano in globuli rossi e lignaggi immunitari. L'annuncio lo illustra con una mappa di calore dell'espressione genica per i globuli rossi in maturazione (ematopoiesi), in cui le previsioni di AlphaGenome 2 sono più vicine alle osservazioni normalizzate per riga (Z-score) rispetto a quelle del primo modello perfezionato su dati single-cell.

Migliore previsione degli effetti delle varianti. Sul dataset TenK10K, una grande mappa single-cell di 28 tipi principali di cellule immunitarie, AlphaGenome 2 ha identificato in modo affidabile quasi il doppio delle varianti causali (30% contro 16%) e degli effetti genici direzionali (43% contro 23%) rispetto all'AlphaGenome originale perfezionato su dati single-cell e ad altri strumenti specializzati. Questa precisione, afferma DeepMind, aiuta i ricercatori a trovare varianti candidate trascurate per nuove scoperte.

Individuazione di varianti rilevanti per le malattie. Un recente studio fondamentale ha dimostrato che una variante in un interruttore regolatore distante guida la malattia infiammatoria intestinale (IBD) attraverso la sovrattivazione del gene ETS2 nelle cellule immunitarie intestinali note come macrofagi. Effettuando previsioni su vari tipi di cellule immunitarie dell'intestino, AlphaGenome 2 ha riprodotto computazionalmente questo risultato: ha isolato la variante causale e mostrato che potenzia selettivamente ETS2 nei macrofagi intestinali, lasciando ampiamente inalterati gli altri tipi cellulari e geni.

Analisi di nuovi tipi e stati cellulari senza riaddestramento

AlphaGenome 2 può generalizzare a esperimenti single-cell completamente nuovi senza necessità di riaddestramento. Gli scienziati possono caricare un'istantanea single-cell RNA-seq dell'attività genica da poche decine di cellule; questa attività genica viene compressa in una rappresentazione dello stato cellulare che condiziona il modello su stati mai visti. Secondo DeepMind, AlphaGenome 2 può eguagliare o superare modelli addestrati o perfezionati direttamente su quei dataset.

Questo permette al modello di prevedere gli effetti delle varianti e la regolazione genica per nuovi stati cellulari, come quelli derivanti da malattie o vaccinazioni. In un esempio, a partire da dati single-cell inediti di uno studio sul vaccino a mRNA COVID-19, AlphaGenome 2 ha distinto le cellule T immunitarie attivate dal vaccino da quelle a riposo. Ha inoltre rivelato che una variante legata al COVID-19 severo perturba l'attività genica più fortemente quando le cellule si trovano in questo stato attivato — un effetto che sarebbe stato trascurato nelle cellule non attivate.

Un ponte tra genetica umana e biologia single-cell

DeepMind interpreta una migliore comprensione delle malattie come un collegamento tra genetica umana e biologia cellulare, che richiede di connettere le migliaia di varianti associate a tratti e malattie individuate negli studi di associazione su tutto il genoma (GWAS) alle crescenti mappe single-cell del corpo umano. Per aiutare i ricercatori a fare questi collegamenti senza eseguire calcoli su larga scala, l'azienda ha precalcolato le previsioni di AlphaGenome 2 per le varianti associate a tratti su centinaia di condizioni cellulari e tissutali umane, affrontando due grandi sfide:

• Mappare i collegamenti enhancer–gene nei reali tipi cellulari umani. Molte varianti legate a malattie si trovano in interruttori regolatori distanti chiamati enhancer, il che rende difficili da tracciare i loro effetti. Poiché gli screening CRISPR sperimentali usano per lo più linee cellulari stabili cresciute in laboratorio, gli scienziati spesso non dispongono di questi schemi di cablaggio per cellule specifiche del corpo umano. AlphaGenome 2 estende la mappatura enhancer–gene ai tipi cellulari umani primari — come gli astrociti cerebrali, che supportano e proteggono i neuroni — aiutando i ricercatori a collegare le varianti regolatorie ai loro geni target nelle cellule specifiche in cui la malattia si sviluppa.
• Individuare le varianti GWAS causali e le cellule in cui agiscono. I GWAS segnalano ampi tratti di DNA legati a malattie, ma i ricercatori non sempre riescono a identificare con alta confidenza la variante causale esatta, il gene target e il tipo cellulare. Su numerosi tratti complessi, dall'altezza al diabete di tipo 2, i punteggi di variante precalcolati di AlphaGenome 2 aiutano a individuare le varianti specifiche e i tipi cellulari più probabilmente coinvolti. Quando è sicuro di sé, il modello prevede inoltre con accuratezza se una variante aumenta o riduce l'attività di un gene — un indizio cruciale, secondo l'azienda, per capire come quel gene contribuisce alla malattia.

Il post del blog includeva anche questa affermazione, che riflette perché i team di scoperta di farmaci seguono i modelli di predizione di sequenze DNA: "Human genetics is one of the most powerful tools in drug discovery. GWAS is central to that but it is difficult to move from an association signal to what a drug programme needs. DNA sequence prediction models are an important tool in helping bridge that gap, and AlphaGenome 2 represents an impressive advance in the field. We look forward to incorporating it in our Mystra platform."

Guardando avanti con la comunità scientifica

Man mano che gli scienziati mappano il corpo umano a livello single-cell, DeepMind si attende che i modelli IA diventino sempre più potenti. Attraverso collaborazioni in corso, inclusa quella con i ricercatori del Wellcome Sanger Institute, l'azienda lavora per profilare uno spettro ancora più ampio di tipi cellulari umani, lignaggi evolutivi e stati cellulari perturbati.

AlphaGenome 2, insieme a tutorial Colab interattivi per il condizionamento sull'espressione, è disponibile per la ricerca non commerciale tramite l'API AlphaGenome e in anteprima privata per la ricerca commerciale. DeepMind ha inoltre dichiarato che presto rilascerà AlphaGenome 2 Skills in Google Antigravity, la sua piattaforma di sviluppo agentica, dove modelli specializzati come AlphaGenome 2 combinati con strumenti scientifici agentici come Gemini 4 hanno lo scopo di aiutare gli scienziati ad accelerare la ricerca e compiere nuove scoperte.

L'azienda ha ringraziato la sua comunità di tester affidabili e i numerosi ricercatori che hanno contribuito a creare i dataset di addestramento. Ha invitato la comunità a segnalare casi d'uso interessanti di AlphaGenome 2 tramite un modulo entro il 30 novembre; i progetti selezionati potrebbero beneficiare di quota e crediti aggiuntivi. Feedback per plasmare la roadmap futura possono essere condivisi nel forum della community.

L'azienda ha precisato che AlphaGenome e AlphaGenome 2 sono destinati esclusivamente all'uso di ricerca e non sono stati validati o approvati per scopi clinici o diagnostici, quindi le loro previsioni sono pensate per orientare la ricerca scientifica e non le decisioni mediche.

Ringraziamenti

Secondo il post del blog, il lavoro di ricerca fondamentale è stato realizzato grazie ai contributi di Adam Gayoso, Anne Mottram, Alexander Karollus, Guido Novati, Pavol Drotár, John Reid, Laetitia Meng-Papaxanthos, Adam Kosiorek, Eirini Arvaniti, Vincent Dutordoir, Soham De, Tom Ward, Lai Hong Wong, Matteo Perino, Kyle Taylor, Jun Cheng, Natasha Latysheva, Joshua Pan, Dhavanthi Hariharan, Clare Bycroft, Lauren Nicolaisen, Demis Hassabis, Pushmeet Kohli e Žiga Avsec.

DeepMind ha inoltre ringraziato le seguenti persone per supporto e feedback: Gabriella Stanton, Charlie Taylor, Raina Thomas, Lucas Tenório, Antonio García, Joseph Powell, Angli Xue, Trygve Bakken, Nelson Johansen, Junyue Cao, Ziyu Lu, Jacob Hepkema, Leopold Parts, Irina Voineagu, Souradeep Basu, Michal Zielinski, Jeff Cao, Ioannis Sarropoulos, Sarah Teichmann, Amanda Stafford ed Eliseo Papa. Ha infine ringraziato Evie Gray, Adriana Fernandez Lara, Alex Wilkins, Danielle Breen, Dimple Vijaykumar, Muinat Abdul, Chris Kwaku-Abdullahi, Kathryn Seager, Ryan Smith, Ross West e Gaby Pearl per la loro competenza nella comunicazione di questo lavoro.