Google DeepMind a présenté AlphaGenome Atlas, une plateforme contenant des prédictions des effets de 9 milliards de variants nucléotidiques simples — chaque modification d'une seule lettre possible — dans le génome humain. Décrit comme le catalogue le plus complet de l'impact des mutations génétiques sur la biologie moléculaire, il est accessible à la recherche académique via un portail web intuitif et gratuit.

L'ADN est le langage de la vie, et sa maîtrise constitue un défi majeur qui pourrait transformer notre capacité à comprendre la biologie et à traiter les maladies. Les progrès ont été limités par un problème fondamental : interpréter l'impact des variations génétiques sur la biologie au niveau moléculaire. Avec environ 9 milliards de mutations d'une seule lettre possibles dans le génome humain, tester chacune en laboratoire est pratiquement impossible. La prédiction par IA devient donc un complément standard du travail de laboratoire en génomique, comme c'est déjà le cas en recherche sur la structure des protéines.

DeepMind avait déjà progressé sur ce défi avec AlphaGenome, un modèle d'intelligence artificielle (IA) qui prédit l'impact des variants génétiques sur les processus biologiques. Si AlphaGenome est utile pour analyser des variants spécifiques et connaît un large usage en recherche, l'équipe souhaitait offrir aux chercheurs une vue d'ensemble des variants dans tout le génome. En précalculant à grande échelle les prédictions d'AlphaGenome, ils ont créé une ressource facilement accessible qui élargit considérablement la portée du modèle. De même qu'un atlas est une collection de cartes reliant des caractéristiques du terrain telles que l'altitude et la localisation, AlphaGenome Atlas cartographie les effets moléculaires des variants d'ADN dans l'ensemble du génome.

Pour aider les scientifiques à trouver rapidement les changements génétiques les plus importants, DeepMind publie également le score AlphaGenome Variant Impact (AVI). L'AVI combine les atouts d'AlphaGenome et d'AlphaMissense — le modèle de l'entreprise pour prédire l'impact des variants d'ADN modifiant les protéines, dont le précédent catalogue de prédictions de variants faux-sens a été publié dans Science en 2023 — en condensant les prédictions des deux modèles en un seul nombre, permettant aux chercheurs de classer rapidement les variants et d'interpréter leurs effets moléculaires simultanément.

Des collaborateurs externes de confiance ont déjà utilisé AlphaGenome Atlas pour identifier et valider expérimentalement des variants clés dans la recherche sur les maladies rares non résolues et pour trouver des variants rares associés à des traits communs.

AlphaGenome Atlas est disponible via le portail web, l'API AlphaGenome et en tant que fonctionnalité dans Google Antigravity.

Ce que contient AlphaGenome Atlas

AlphaGenome Atlas est un jeu de données massif de 1 pétaoctet, plus de 30 fois plus volumineux que la base de données AlphaFold. Lorsque la base AlphaFold a été étendue en 2022, les informations de structure 3D disponibles sont passées d'environ 190 000 structures expérimentales à plus de 200 millions de prédictions de structures — couvrant presque toutes les protéines cataloguées connues de la science. Cette base offrait un portail utilisable par des chercheurs sans expérience en programmation, avec des visualisations intuitives facilitant l'analyse de structures de protéines à grande échelle. Elle est rapidement devenue une ressource cruciale qui a stimulé des découvertes dans les sciences du vivant et continue d'accélérer la recherche dans d'innombrables domaines ; les travaux sous-jacents d'AlphaFold ont ensuite été reconnus par le prix Nobel de chimie 2024, décerné en partie au PDG de DeepMind Demis Hassabis et au responsable d'AlphaFold John Jumper.

En construisant AlphaGenome Atlas, DeepMind vise de même à rendre les prédictions accessibles et à offrir aux scientifiques un moyen intuitif d'explorer un vaste jeu de données. L'Atlas fournit plusieurs ressources interconnectées permettant aux chercheurs de relier directement les variants aux séquences d'ADN fonctionnelles qu'ils perturbent :

• Prédictions d'effets moléculaires : des milliers de prédictions d'effets moléculaires pour chaque variant, couvrant de multiples aspects de la régulation génique, dans des centaines de types cellulaires et de tissus humains et murins. C'est le point de départ des autres ressources.
• Score AVI : un nombre unique décrivant l'impact de chaque variant génétique.
• Attributions de caractéristiques AVI : chaque score AVI est lié aux caractéristiques biologiques distinctes qui le déterminent, telles que les aspects de la régulation génique prédits par AlphaGenome ou le score d'impact protéique d'AlphaMissense.
• Motifs de séquences d'ADN : une collection complète de plus de 2 500 séquences d'ADN récurrentes — les « mots » du génome — et leurs emplacements.

Ensemble, ces ressources couvrent un large éventail de tâches de recherche génétique, du classement rapide des variants à l'exploration approfondie de leurs fonctions. Une vaste collaboration avec la communauté a guidé la conception de la plateforme.

Le score AVI aide les chercheurs à noter et classer rapidement les variants selon leur impact potentiel. Fait crucial, il fonctionne à la fois pour les régions codantes — les 2 % du génome qui codent des protéines — et les régions non codantes, les 98 % restants qui orchestrent l'activité des gènes et abritent la plupart des variants associés aux traits. C'est important car les études d'association pangénomique ont historiquement situé la plupart des variants liés aux maladies dans les régions non codantes, où leur fonction a été la plus difficile à interpréter. Les tests de DeepMind montrent que le score AVI offre des performances de pointe sur de nombreux référentiels de pathogénicité des variants et de maladies rares. Pour faciliter l'interprétation, les attributions de caractéristiques AVI mettent en évidence les processus moléculaires — comme l'épissage de l'ARN ou l'expression génique — prédits comme étant les plus perturbés par chaque variant.

Vue d'ensemble du flux de travail : (1) des effets précalculés sont générés dans tout le génome pour plus de 9 milliards de variants nucléotidiques simples ; (2) un score AVI à résolution allélique est dérivé pour chaque variant, puis décomposé en contributions additives de caractéristiques dans des catégories interprétables telles que l'accessibilité de la chromatine, l'épissage et la conservation ; (3) les effets variants précalculés, le score AVI et les attributions de caractéristiques AVI sont reliés à un compendium de motifs de novo pangénomiques, permettant des insights mécanistiques à haute résolution sur la fonction des variants.

Impact concret : des maladies rares à la génétique des populations et à la biologie moléculaire

AlphaGenome Atlas offre une vue globale et à haute résolution du génome, et ces prédictions à grande échelle deviennent les plus utiles lorsqu'elles sont appliquées à des questions de recherche ciblées. Les partenaires académiques traduisent déjà ces données en connaissances biologiques reliant variation génétique et maladie.

Comprendre les maladies rares non résolues. Un obstacle majeur dans la recherche sur les maladies rares est de cerner les quelques variants causaux cachés parmi des milliers de candidats. En collaboration avec le consortium GREGoR, des chercheurs ont appliqué le score AVI pour prioriser ces variants introuvables. Lorsque Laura Covill et Anne O'Donnell-Luria du Broad Institute et leurs collègues ont utilisé le score AVI pour prioriser des variants responsables d'une maladie rare et négligés par les recherches précédentes, l'équipe a découvert un variant affectant le gène DNM1, fortement lié à l'encéphalopathie épileptique.

Fait crucial, les prédictions d'AlphaGenome sous-tendant le score AVI ont montré exactement comment le variant fonctionnait : il a créé un site d'épissage incorrect — une erreur dans les instructions génétiques de la cellule — entraînant une extension anormale de la protéine résultante. Des criblages expérimentaux ont validé la prédiction et trouvé des variants voisins aux effets similaires, montrant qu'Atlas est un outil puissant pour comprendre les variations génomiques significatives.

Cartographier les variants rares associés aux niveaux de protéines et aux traits complexes. Au-delà des maladies rares individuelles, AlphaGenome Atlas peut aider à découvrir l'architecture génétique des traits communs dans la population générale. Identifier quels variants rares non codants sont associés à un trait ou à une maladie spécifique est notoirement difficile car le volume considérable de changements génétiques inoffensifs crée un « bruit de fond » statistique.

Pour tester comment l'Atlas pourrait améliorer la détection des variants non codants affectant les traits humains, Gareth Hawkes, boursier du Medical Research Council à l'Université d'Exeter, a appliqué AlphaGenome Atlas aux données pangénomiques de plus de 54 000 participants de la UK Biobank, rendant ces signaux insaisissables plus évidents. La UK Biobank, l'une des plus grandes bases de données biomédicales au monde, contient des données génétiques et sanitaires d'environ un demi-million de participants et est devenue une ressource centrale pour la génétique à l'échelle des populations. En regroupant les variants rares selon leurs effets moléculaires prédits, Hawkes a découvert 22 % d'associations génétiques non codantes supplémentaires qui seraient autrement restées indétectables dans le bruit statistique. Cela lui a permis de cibler des variants régulateurs spécifiques déterminant l'abondance de protéines essentielles circulant dans le corps humain, dont PLA2G7 (liée au vieillissement) et EGLN1 (un capteur cellulaire d'oxygène vital).

Allant plus loin, Hawkes a utilisé AlphaGenome Atlas pour examiner comment des centaines de millions de variants non codants de la UK Biobank pourraient être liés à l'indice de masse corporelle. En se concentrant sur le 1 % des variants non codants qu'Atlas prédit comme les plus influents, il a identifié 19 régions génétiques pouvant orienter la prochaine étape de la recherche ciblée sur ce trait.

Identifier les « mots » régulateurs du génome. Atlas peut aussi identifier quelles séquences courtes récurrentes, ou motifs, pilotent différents processus moléculaires dans différents types cellulaires pour différents gènes. Ces motifs peuvent fournir des indices clés, comme localiser les sites de liaison des facteurs de transcription (des protéines qui activent ou désactivent les gènes) et offrir une interprétation supplémentaire des variants non codants. Julia Zeitlinger et Melanie Weilert du Stowers Institute for Medical Research ont par exemple utilisé cette ressource pour catégoriser quels facteurs de transcription affectent uniquement l'accessibilité de l'ADN et lesquels sont aussi capables d'activer ou de désactiver les gènes.

Accélérer la découverte génomique

Avec AlphaGenome Atlas, DeepMind crée de nouvelles couches d'information destinées à faire avancer la compréhension du code génétique humain. L'entreprise considère cette ressource comme une référence de départ plutôt qu'un aboutissement : à mesure que les modèles d'IA comme AlphaGenome s'améliorent, les cartes du génome humain entier deviendront de plus en plus complètes et précises.

AlphaGenome Atlas est puissant isolément, mais représente aussi une étape vers la vision de DeepMind d'une solution large et unifiée pour les biologistes. Ses ressources peuvent être intégrées dans des systèmes agentiques plus vastes, comme Google Antigravity, pour améliorer les flux de travail scientifiques de bout en bout.

DeepMind a rendu AlphaGenome Atlas accessible pour un usage non commercial via son site web dès le jour du lancement, une disponibilité commerciale sur Google Cloud devant suivre prochainement. Le modèle de base AlphaGenome est déjà disponible pour un usage académique sur GitHub et via l'API AlphaGenome, ainsi que pour un usage commercial sur Cloud via Model Garden.

Ensemble, ces outils devraient permettre aux chercheurs et partenaires industriels d'accélérer le rythme de la découverte biologique : trouver de nouvelles cibles thérapeutiques, mieux comprendre les troubles génétiques et stimuler la prochaine vague de validation expérimentale ciblée.

Remerciements

DeepMind a remercié ses collaborateurs de recherche de l'Université d'Exeter, du Broad Institute, du Boston Children's Hospital, du Stowers Institute for Medical Research, de l'Université Harvard, du Memorial Sloan Kettering Cancer Center, du Center for Genomic Medicine du Massachusetts General Hospital et de l'University of Kansas Medical Center.

DeepMind a précisé que les informations fournies par AlphaGenome Atlas ne sont pas destinées à se substituer à un avis, un diagnostic ou un traitement médical professionnel et ne constituent pas un conseil médical ou autre conseil professionnel. AlphaGenome n'a pas été validé pour, et n'est pas approuvé pour, un usage clinique.

Source : Google DeepMind Blog