谷歌DeepMind推出了AlphaGenome Atlas，这是一个包含90亿个单核苷酸变异（即所有可能的单字母变化）效应预测的平台，覆盖整个人类基因组。它被誉为关于基因突变如何影响分子生物学的最全面目录，现已通过直观、免费的网站门户向学术研究开放。

DNA是生命的语言，掌握它是一项重大挑战，可能会彻底改变我们理解生物学和治疗疾病的能力。然而进展一直受限于一个根本问题：如何从分子层面解读基因变异对生物学的影响。人类基因组中约有90亿个可能的单字母突变，在实验室中逐一测试几乎不可能。因此，正如在蛋白质结构研究领域已经发生的那样，AI驱动的预测正成为基因组学实验室工作的标准补充手段。

DeepMind此前已凭借AlphaGenome在这一挑战上取得进展。AlphaGenome是一个人工智能（AI）模型，可预测基因变异如何影响生物过程。虽然AlphaGenome在分析特定变异方面很有用，并已在研究中得到广泛应用，但团队希望为研究者提供整个基因组范围内变异的全景视图。通过大规模预计算AlphaGenome的预测结果，他们创建了一个易于获取的资源，大幅扩展了该模型的应用范围。正如地图集是连接海拔、位置等地物特征的地图集合一样，AlphaGenome Atlas绘制了DNA变异在整个基因组中的分子效应。

为帮助科学家快速找到影响最大的基因变化，DeepMind还发布了AlphaGenome变异影响（AVI）评分。AVI结合了AlphaGenome与AlphaMissense——该公司用于预测改变蛋白质的DNA变异影响的模型，其早期错义变异预测目录于2023年发表在《科学》杂志上——的优势，将两个模型的预测浓缩为一个数值，使研究者能够同时对变异进行快速排序并解读其分子效应。

受信任的外部合作者已经利用AlphaGenome Atlas在未解决的罕见病研究中识别并通过实验验证了关键变异，并发现了与常见性状相关的罕见变异。

AlphaGenome Atlas可通过网站门户、AlphaGenome API以及Google Antigravity中的一项技能使用。

AlphaGenome Atlas包含的内容

AlphaGenome Atlas是一个容量高达1PB的庞大数据集，比AlphaFold数据库大30多倍。2022年AlphaFold数据库扩充时，可用的3D结构信息从约19万个实验结构增长到超过2亿个结构预测，几乎涵盖了科学界已编目的所有蛋白质。该数据库为没有编程经验的研究者提供了一个门户网站，其直观的可视化使大规模蛋白质结构分析更加容易。它迅速成为推动生命科学领域发现的关键资源，并持续加速无数领域的研究；其背后的AlphaFold工作后来获得2024年诺贝尔化学奖，奖项部分授予了DeepMind首席执行官Demis Hassabis和AlphaFold负责人John Jumper。

在构建AlphaGenome Atlas时，DeepMind同样致力于让预测结果更易获取，并为科学家提供探索海量数据集的直观方式。该Atlas提供多个相互关联的资源，使研究者能够将变异直接与其扰乱的功能性DNA序列联系起来：

• 分子效应预测：针对每个变异的数千项分子效应预测，涵盖基因调控的多个方面，跨越数百种人类和小鼠的细胞类型与组织。这是其他资源的起点。
• AVI评分：用一个数值描述每个基因变异的影响。
• AVI特征归因：每个AVI评分都关联到驱动它的特定生物学特征，例如AlphaGenome预测的基因调控方面或AlphaMissense的蛋白质影响评分。
• DNA序列基序：收录超过2500个重复出现的DNA序列——基因组的“词汇”——及其位置的完整合集。

这些资源共同支持广泛的基因研究任务，从快速变异排序到深入探究变异功能。平台的开发得到了广泛的社区协作指导。

AVI评分帮助研究者根据潜在影响快速评分和排序变异。关键的是，它同时适用于编码区（基因组中编码蛋白质的2%）和非编码区（其余98%，负责协调基因活动并包含大多数与性状相关的变异）。这一点很重要，因为全基因组关联研究历来发现大多数与疾病相关的变异位于非编码区，而这些变异的功能最难解读。DeepMind的测试表明，AVI评分在多个变异致病性和罕见病基准测试中均表现出同类最佳的性能。为便于解读，AVI特征归因可突出显示哪些分子过程——如RNA剪接或基因表达——被预测为受每个变异影响最大。

工作流程概述：(1)对超过90亿个单核苷酸变异在全基因组范围内生成预计算效应；(2)为每个变异推导等位基因分辨率的AVI评分，然后将其分解为染色质可及性、剪接和保守性等可解释类别的加性特征贡献；(3)预计算的变异效应、AVI评分和AVI特征归因与全基因组从头基序合集相链接，从而实现对变异功能的高分辨率机制性洞察。

现实影响：从罕见病到群体遗传学与分子生物学

AlphaGenome Atlas提供了基因组的高分辨率全局视图，这些大规模预测在应用于针对性研究问题时最为有用。学术合作者已经在将这些数据转化为联系基因变异与疾病的生物学洞察。

**理解未解决的罕见病。**罕见病研究的一大难题是从数千个候选变异中找出隐藏其中的少数致病变异。研究人员与GREGoR联盟合作，应用AVI评分对这些“大海捞针”式的变异进行优先级排序。当布罗德研究所的Laura Covill和Anne O'Donnell-Luria及其同事使用AVI评分对既往研究中被忽视的、驱动一种罕见病的变异进行优先排序时，团队发现了一个影响DNM1基因的变异，该基因与癫痫性脑病密切相关。

至关重要的是，AVI评分背后的AlphaGenome预测准确揭示了该变异的作用机制：它产生了一个错误的剪接位点（细胞遗传指令中的一个错误），导致生成的蛋白质出现异常延伸。实验筛选验证了这一研究预测，并发现了具有类似效应的邻近变异，表明Atlas是理解重要基因组变异的强大工具。

**绘制与蛋白质水平和复杂性状相关的罕见变异。**除个体罕见病研究外，AlphaGenome Atlas还可帮助揭示一般人群中常见性状的遗传结构。识别哪些罕见的非编码变异与特定性状或疾病相关是出了名的难题，因为大量无害的基因变化会形成统计上的“背景噪音”。

为测试该Atlas如何提升检测影响人类性状的非编码变异的能力，埃克塞特大学医学研究理事会研究员Gareth Hawkes将AlphaGenome Atlas应用于超过5.4万名英国生物银行参与者的全基因组数据，使这些难以捉摸的信号更加明显。英国生物银行是全球最大的生物医学数据库之一，拥有约50万名参与者的遗传和健康数据，已成为群体规模遗传学的基石资源。通过根据预测的分子效应对罕见变异进行分组，Hawkes多发现了22%的非编码遗传关联，否则这些关联在统计噪音中将无法被检测到。这使他能够精确定位驱动人体循环中关键蛋白质丰度的特定调控变异，包括PLA2G7（与衰老相关）和EGLN1（一种重要的细胞氧传感器）。

进一步应用这一方法，Hawkes利用AlphaGenome Atlas研究英国生物银行中数亿个非编码变异如何与体重指数相关联。通过聚焦于Atlas预测影响最大的1%非编码变异，他识别出19个基因区域，可为该性状下一阶段的针对性研究指明方向。

**识别基因组的调控“词汇”。**Atlas还可用于识别哪些重复出现的短序列（即基序）在不同细胞类型中对不同基因驱动不同的分子过程。这些基序可提供关键线索，例如定位转录因子（开启或关闭基因的蛋白质）的结合位点，并为非编码变异提供额外的解读。斯托尔斯医学研究所的Julia Zeitlinger和Melanie Weilert就利用这一资源，对哪些转录因子仅影响DNA可及性、哪些还能开启或关闭基因进行了分类。

加速基因组发现

借助AlphaGenome Atlas，DeepMind正在创建新的信息层，以加深对人类遗传密码的理解。该公司将这一资源视为基线而非终点：随着AlphaGenome等AI模型的改进，整个人类基因组的图谱将变得越来越全面和精确。

AlphaGenome Atlas本身已十分强大，但它也代表着DeepMind朝向为生物学家提供广泛统一解决方案的愿景迈出的一步。其资源可集成到更广泛的智能体系统中，例如Google Antigravity，以增强端到端的科学工作流程。

DeepMind已自发布之日起通过网站开放AlphaGenome Atlas供非商业使用，Google Cloud上的商业版本也将很快推出。AlphaGenome基础模型已可在GitHub上和通过AlphaGenome API供学术使用，并可通过Cloud上的Model Garden供商业使用。

这些工具共同旨在帮助研究者和行业合作伙伴加速生物学发现：寻找新的治疗靶点、更好地理解遗传疾病，并推动下一波针对性的实验验证。

致谢

DeepMind感谢其在埃克塞特大学、布罗德研究所、波士顿儿童医院、斯托尔斯医学研究所、哈佛大学、纪念斯隆-凯特琳癌症中心、麻省总医院基因组医学中心以及堪萨斯大学医学中心的研究合作者。

DeepMind指出，AlphaGenome Atlas提供的信息不能替代专业的医疗建议、诊断或治疗，也不构成医疗或其他专业建议。AlphaGenome尚未经过验证，也未获批准用于任何临床用途。

来源：Google DeepMind博客