Google DeepMind przedstawił AlphaGenome Atlas — platformę zawierającą predykcje efektów 9 miliardów wariantów jednonukleotydowych, czyli każdej możliwej zmiany pojedynczej litery — w ludzkim genomie. Opisywana jako najbardziej kompleksowy katalog wpływu mutacji genetycznych na biologię molekularną, jest dostępna do celów badawczych akademickich poprzez intuicyjny, darmowy portal internetowy.

DNA to język życia, a jego opanowanie to wielkie wyzwanie, które mogłoby przeobrazić zdolność rozumienia biologii i leczenia chorób. Postęp ograniczał jednak fundamentalny problem: interpretacja tego, jak wariacje genetyczne wpływają na biologię na poziomie molekularnym. Przy około 9 miliardach możliwych mutacji pojedynczej litery w ludzkim genomie przetestowanie każdej z nich w laboratorium jest praktycznie niemożliwe. Predykcje oparte na sztucznej inteligencji stają się zatem standardowym uzupełnieniem pracy laboratoryjnej w genomice, podobnie jak już stało się to w badaniach nad strukturą białek.

DeepMind poczynił już postępy w tym wyzwaniu dzięki AlphaGenome — modelowi sztucznej inteligencji (SI) przewidującemu, jak warianty genetyczne wpływają na procesy biologiczne. Choć AlphaGenome przydaje się do analizy konkretnych wariantów i jest szeroko wykorzystywany w badaniach, zespół chciał dać naukowcom obraz całościowy wariantów w całym genomie. Wstępnie obliczając predykcje AlphaGenome na dużą skalę, stworzyli łatwo dostępny zasób, który znacznie rozszerza zasięg modelu. Tak jak atlas to zbiór map łączących cechy terenu, takie jak wysokość i położenie, tak AlphaGenome Atlas kartografuje efekty molekularne wariantów DNA w całym genomie.

Aby pomóc naukowcom szybko znaleźć najbardziej znaczące zmiany genetyczne, DeepMind udostępnia również wskaźnik AlphaGenome Variant Impact (AVI). Łączy on mocne strony AlphaGenome i AlphaMissense — modelu firmy przewidującego wpływ wariantów DNA zmieniających białka, którego wcześniejszy katalog predykcji wariantów missensowych opublikowano w Science w 2023 roku — kondensując predykcje obu modeli do jednej liczby, co pozwala badaczom jednocześnie szybko porządkować warianty i interpretować ich efekty molekularne.

Zaufani zewnętrzni współpracownicy wykorzystali już AlphaGenome Atlas do zidentyfikowania i eksperymentalnego potwierdzenia kluczowych wariantów w badaniach nad nierozwiązanymi chorobami rzadkimi oraz do znalezienia rzadkich wariantów związanych z cechami powszechnymi.

AlphaGenome Atlas jest dostępny przez portal internetowy, AlphaGenome API oraz jako umiejętność w Google Antigravity.

Co zawiera AlphaGenome Atlas

AlphaGenome Atlas to ogromny zestaw danych o rozmiarze 1 petabajta, ponad 30 razy większy niż baza AlphaFold. Gdy w 2022 roku rozszerzono bazę AlphaFold, dostępne informacje o strukturach 3D wzrosły z około 190 tys. struktur eksperymentalnych do ponad 200 mln predykcji struktur — obejmujących niemal wszystkie skatalogowane białka znane nauce. Baza ta oferowała portal dostępny dla badaczy bez doświadczenia w programowaniu, z intuicyjnymi wizualizacjami ułatwiającymi dużą skalę analiz struktur białek. Szybko stała się kluczowym zasobem napędzającym odkrycia w naukach o życiu i nadal przyspiesza badania w niezliczonych dziedzinach; prace nad AlphaFold zostały później uhonorowane Nagrodą Nobla z chemii w 2024 roku, przyznaną m.in. CEO DeepMind Demisowi Hassabisowi i liderowi AlphaFold Johnowi Jumperowi.

Budując AlphaGenome Atlas, DeepMind podobnie dąży do tego, by predykcje były dostępne, a naukowcy mieli intuicyjny sposób eksploracji ogromnego zbioru danych. Atlas zapewnia kilka powiązanych ze sobą zasobów, które pozwalają badaczom bezpośrednio łączyć warianty z funkcjonalnymi sekwencjami DNA, które zakłócają:

• Predykcje efektów molekularnych: tysiące predykcji efektów molekularnych dla każdego wariantu, w wielu aspektach regulacji genów, obejmujących setki ludzkich i mysich typów komórek oraz tkanek. To punkt wyjścia dla pozostałych zasobów.
• Wskaźnik AVI: jedna liczba opisująca wpływ każdego wariantu genetycznego.
• Atrybucje cech AVI: każdy wskaźnik AVI jest powiązany z odrębnymi cechami biologicznymi, które go napędzają, takimi jak aspekty regulacji genów przewidywane przez AlphaGenome czy wskaźnik wpływu na białko z AlphaMissense.
• Motywy sekwencji DNA: kompleksowa kolekcja ponad 2 500 powtarzających się sekwencji DNA — „słów" genomu — wraz z ich lokalizacjami.

Razem te zasoby wspierają szeroki zakres zadań badawczych w genetyce, od szybkiego porządkowania wariantów po dogłębne analizy ich funkcji. Projekt platformy ukierunkowała szeroka współpraca ze społecznością naukową.

Wskaźnik AVI pomaga badaczom szybko oceniać i porządkować warianty według ich potencjalnego wpływu. Co kluczowe, działa zarówno dla regionów kodujących — 2% genomu kodującego białka — jak i regionów niekodujących, czyli pozostałych 98%, które kierują aktywnością genów i mieści większość wariantów związanych z cechami. Ma to znaczenie, ponieważ badania asocjacyjne całego genomu historycznie lokalizowały większość wariantów powiązanych z chorobami właśnie w regionach niekodujących, gdzie ich funkcja była najtrudniejsza do interpretacji. Testy DeepMind pokazują, że wskaźnik AVI osiąga najlepszą w klasie wydajność w wielu testach porównawczych dotyczących patogenności wariantów i chorób rzadkich. Aby ułatwić interpretację, atrybucje cech AVI wskazują, które procesy molekularne — takie jak splicing RNA czy ekspresja genów — według predykcji są najbardziej zakłócane przez dany wariant.

Przegląd przepływu pracy: (1) wstępnie obliczone efekty są generowane w całym genomie dla ponad 9 miliardów wariantów jednonukleotydowych; (2) dla każdego wariantu wyznaczany jest wskaźnik AVI w rozdzielczości allelicznej, a następnie rozkładany na addytywne wkłady cech w interpretowalnych kategoriach, takich jak dostępność chromatyny, splicing i konserwacja; (3) wstępnie obliczone efekty wariantów, wskaźnik AVI i atrybucje cech AVI są łączone wraz z kompendium motywów de novo z całego genomu, co umożliwia wysokorozdzielczy wgląd mechanistyczny w funkcje wariantów.

Realny wpływ: od chorób rzadkich po genetykę populacyjną i biologię molekularną

AlphaGenome Atlas zapewnia wysokorozdzielczy, globalny obraz genomu, a te predykcje na dużą skalę są najbardziej użyteczne, gdy stosuje się je do ukierunkowanych pytań badawczych. Partnerzy akademiccy przekładają już te dane na biologiczne wnioski łączące wariacje genetyczne z chorobami.

Rozumienie nierozwiązanych chorób rzadkich. Główną przeszkodą w badaniach nad chorobami rzadkimi jest lokalizowanie nielicznych wariantów przyczynowych ukrytych wśród tysięcy kandydatów. We współpracy z Konsorcjum GREGoR badacze zastosowali wskaźnik AVI do priorytetyzacji tych wariantów „igła w stogu siana". Gdy Laura Covill i Anne O'Donnell-Luria z Broad Institute wraz z kolegami użyli wskaźnika AVI do priorytetyzacji wariantów wywołujących chorobę rzadką, które zostały pominięte we wcześniejszych badaniach, zespół odkrył wariant wpływający na gen DNM1, silnie związany z encefalopatią padaczkową.

Co kluczowe, predykcje AlphaGenome stojące za wskaźnikiem AVI pokazały dokładnie, jak wariant działał: stworzył on nieprawidłowe miejsce splicingowe — błąd w genetycznych instrukcjach komórki — prowadzący do nieprawidłowego wydłużenia powstałego białka. Eksperymentalne badania przesiewowe potwierdziły predykcję i wykryły pobliskie warianty o podobnych efektach, co pokazuje, że Atlas to potężne narzędzie do rozumienia znaczącej wariacji genomicznej.

Mapowanie rzadkich wariantów związanych z poziomami białek i cechami złożonymi. Poza pojedynczymi chorobami rzadkimi AlphaGenome Atlas może pomóc odkryć architekturę genetyczną cech powszechnych w populacji ogólnej. Identyfikacja rzadkich wariantów niekodujących związanych z konkretną cechą czy chorobą jest notorycznie trudna, ponieważ ogromna liczba nieszkodliwych zmian genetycznych tworzy statystyczny „szum tła".

Aby sprawdzić, jak Atlas może poprawić wykrywanie wariantów niekodujących wpływających na ludzkie cechy, Gareth Hawkes, stypendysta Medical Research Council z University of Exeter, zastosował AlphaGenome Atlas do danych całogenomowych ponad 54 000 uczestników UK Biobank, czyniąc te nieuchwytne sygnały bardziej wyraźnymi. UK Biobank, jedna z największych baz danych biomedycznych na świecie, gromadzi dane genetyczne i zdrowotne około pół miliona uczestników i stała się fundamentem genetyki populacyjnej. Grupując rzadkie warianty według ich przewidywanych efektów molekularnych, Hawkes odkrył o 22% więcej asocjacji genetycznych w regionach niekodujących, które w przeciwnym razie byłyby niewykrywalne w szumie statystycznym. Pozwoliło mu to wskazać konkretne warianty regulacyjne wpływające na obfitość kluczowych białek krążących w organizmie, w tym PLA2G7 (związanego ze starzeniem) i EGLN1 (kluczowego komórkowego czujnika tlenu).

Idąc dalej, Hawkes wykorzystał AlphaGenome Atlas do zbadania, jak setki milionów wariantów niekodujących w UK Biobank mogą wiązać się z wskaźnikiem masy ciała. Skupiając się na 1% wariantów niekodujących, które według Atlasu mają największy wpływ, zidentyfikował 19 regionów genetycznych, które mogą ukierunkować kolejny etap ukierunkowanych badań tej cechy.

Identyfikacja regulacyjnych „słów" genomu. Atlas pozwala też zidentyfikować, które powtarzające się krótkie sekwencje, czyli motywy, napędzają różne procesy molekularne w różnych typach komórek dla różnych genów. Motywy te mogą dostarczać kluczowych wskazówek, takich jak lokalizowanie miejsc wiązania czynników transkrypcyjnych (białek włączających i wyłączających geny) oraz dodatkowa interpretacja wariantów niekodujących. Julia Zeitlinger i Melanie Weilert ze Stowers Institute for Medical Research wykorzystały ten zasób m.in. do skategoryzowania, które czynniki transkrypcyjne wpływają wyłącznie na dostępność DNA, a które potrafią także włączać i wyłączać geny.

Przyspieszanie odkryć genomowych

Dzięki AlphaGenome Atlas DeepMind tworzy nowe warstwy informacji mające pogłębić rozumienie ludzkiego kodu genetycznego. Firma traktuje ten zasób raczej jako punkt odniesienia niż cel końcowy: w miarę poprawy modeli SI, takich jak AlphaGenome, mapy całego ludzkiego genomu będą coraz bardziej kompleksowe i precyzyjne.

AlphaGenome Atlas jest potężny sam w sobie, ale stanowi też krok w kierunku wizji DeepMind szerokiego, zunifikowanego rozwiązania dla biologów. Jego zasoby można integrować z szerszymi systemami agentowymi, takimi jak Google Antigravity, aby wzmacniać kompleksowe przepływy pracy naukowej.

DeepMind udostępnił AlphaGenome Atlas do użytku niekomercyjnego przez stronę internetową od dnia premiery, a dostępność komercyjna na Google Cloud wkrótce nastąpi. Bazowy model AlphaGenome jest już dostępny do użytku akademickiego na GitHubie i przez AlphaGenome API, a do użytku komercyjnego w chmurze przez Model Garden.

Razem te narzędzia mają umożliwić badaczom i partnerom przemysłowym przyspieszenie tempa odkryć biologicznych: znajdowanie nowych celów terapeutycznych, lepsze rozumienie zaburzeń genetycznych i napędzanie kolejnej fali ukierunkowanej walidacji eksperymentalnej.

Podziękowania

DeepMind podziękował współpracownikom badawczym z University of Exeter, Broad Institute, Boston Children's Hospital, Stowers Institute for Medical Research, Harvard University, Memorial Sloan Kettering Cancer Center, Center for Genomic Medicine at Massachusetts General Hospital oraz University of Kansas Medical Center.

DeepMind zaznaczył, że informacje dostarczane przez AlphaGenome Atlas nie mają zastępować profesjonalnych porad medycznych, diagnozy ani leczenia i nie stanowią porady medycznej ani innej profesjonalnej. AlphaGenome nie został zwalidowany do żadnego zastosowania klinicznego ani do niego nie został zatwierdzony.

Źródło: Google DeepMind Blog