Google DeepMind heeft AlphaGenome geïntroduceerd als Atlas, een platform met voorspellingen van de effecten van 9 miljard enkel-nucleotide varianten — elke mogelijke verandering van één letter — in het menselijk genoom. Het wordt beschreven als de meest volledige catalogus van hoe genetische mutaties de moleculaire biologie beïnvloeden en is beschikbaar voor academisch onderzoek via een gebruiksvriendelijke, gratis te gebruiken websiteportaal.

DNA is de taal van het leven, en het beheersen ervan is een enorme uitdaging die het vermogen om biologie te begrijpen en ziekten te behandelen zou kunnen transformeren. De voortgang is beperkt door een fundamenteel probleem: het interpreteren van hoe genetische variaties de biologie op moleculair niveau beïnvloeden. Met circa 9 miljard mogelijke mutaties van één letter in het menselijk genoom is het praktisch onmogelijk om elk daarvan in het lab te testen. AI-gestuurde voorspelling wordt daarom een standaard aanvulling op laboratoriumwerk in de genoomwetenschap, net zoals dat al het geval is in onderzoek naar eiwitstructuren.

DeepMind had al vooruitgang geboekt bij deze uitdaging met AlphaGenome, een kunstmatig intelligentiemodel (AI) dat voorspelt hoe genetische varianten biologische processen beïnvloeden. Hoewel AlphaGenome nuttig is voor de analyse van specifieke varianten en breed wordt gebruikt in onderzoek, wilde het team onderzoekers een overzicht geven van varianten in het hele genoom. Door de voorspellingen van AlphaGenome op grote schaal vooraf te berekenen, creëerden ze een gemakkelijk toegankelijke bron die het bereik van het model aanzienlijk vergroot. Zoals een atlas een verzameling kaarten is die kenmerken van het landschap zoals hoogte en locatie met elkaar verbindt, brengt AlphaGenome Atlas de moleculaire effecten van DNA-varianten in het genoom in kaart.

Om wetenschappers snel de meest invloedrijke genetische veranderingen te laten vinden, brengt DeepMind ook de AlphaGenome Variant Impact (AVI)-score uit. De AVI combineert de sterke punten van AlphaGenome en AlphaMissense — het model van het bedrijf dat de impact voorspelt van eiwitveranderende DNA-varianten, waarvan de eerdere catalogus van missense-variantvoorspellingen in 2023 in Science werd gepubliceerd — en vat de voorspellingen van beide modellen samen in één getal, zodat onderzoekers snel varianten kunnen rangschikken en tegelijkertijd hun moleculaire effecten kunnen interpreteren.

Vertrouwde externe samenwerkingspartners hebben AlphaGenome Atlas al gebruikt om belangrijke varianten te identificeren en experimenteel te verifiëren in onderzoek naar onopgeloste zeldzame ziekten, en om zeldzame varianten te vinden die verband houden met veelvoorkomende eigenschappen.

AlphaGenome Atlas is beschikbaar via het websiteportaal, de AlphaGenome API en als een vaardigheid in Google Antigravity.

Wat AlphaGenome Atlas bevat

AlphaGenome Atlas is een enorme dataset van 1 petabyte, ruim 30 keer groter dan de AlphaFold Database. Toen de AlphaFold Database in 2022 werd uitgebreid, groeide de beschikbare informatie over 3D-structuren van circa 190K experimentele structuren naar meer dan 200M structuurvoorspellingen — vrijwel alle eiwitten die de wetenschap kent. Die database bood een portaal dat ook door onderzoekers zonder programmeerervaring kon worden gebruikt, met intuïtieve visualisaties die grootschalige eiwitstructuuranalyse vergemakkelijkten. Het werd snel een cruciale bron die ontdekkingen in de levenswetenschappen dreef en versnelt nog steeds onderzoek in talloze vakgebieden; het onderliggende AlphaFold-werk werd later bekroond met de Nobelprijs voor Scheikunde 2024, mede toegekend aan DeepMind-topman Demis Hassabis en AlphaFold-leider John Jumper.

Bij de ontwikkeling van AlphaGenome Atlas wil DeepMind op vergelijkbare wijze voorspellingen toegankelijk maken en wetenschappers een intuïtieve manier bieden om een enorme dataset te verkennen. De Atlas biedt verschillende onderling verbonden bronnen waarmee onderzoekers varianten rechtstreeks kunnen koppelen aan de functionele DNA-sequenties die ze verstoren:

• Voorspellingen van moleculaire effecten: duizenden voorspellingen van moleculaire effecten per variant, over meerdere aspecten van genregulatie, honderden menselijke en muizenceltypen en weefsels omvattend. Dit is het vertrekpunt voor de andere bronnen.
• AVI-score: één getal dat de impact van elke genetische variant beschrijft.
• AVI-feature-attributies: elke AVI-score is gekoppeld aan de specifieke biologische kenmerken die eraan ten grondslag liggen, zoals de aspecten van genregulatie die AlphaGenome voorspelt of de eiwitimpactscore van AlphaMissense.
• DNA-sequentiemotieven: een uitgebreide verzameling van meer dan 2.500 terugkerende DNA-sequenties — de "woorden" van het genoom — en hun locaties.

Samen ondersteunen deze bronnen een breed scala aan genetische onderzoeks taken, van snelle rangschikking van varianten tot diepgaande analyses van variantfuncties. Uitgebreide samenwerking met de gemeenschap stuurde het ontwerp van het platform.

De AVI-score helpt onderzoekers om varianten snel te scoren en te rangschikken op basis van hun mogelijke impact. Cruciaal is dat de score werkt voor zowel coderende regio's — de 2% van het genoom dat codeert voor eiwitten — als niet-coderende regio's, de overige 98% die de genactiviteit reguleert en waar de meeste aan eigenschappen gekoppelde varianten liggen. Dit is belangrijk omdat genoomwijde associatiestudies de meeste aan ziekten gekoppelde varianten historisch gezien in niet-coderende regio's vonden, waar hun functie het moeilijkst te interpreteren was. Testen van DeepMind tonen aan dat de AVI-score topprestaties levert op vele benchmarks voor variantpathogeniciteit en zeldzame ziekten. Ter interpretatie benadrukken de AVI-feature-attributies welke moleculaire processen — zoals RNA-splicing of genexpressie — naar verwachting het meest worden verstoord door elke variant.

Een overzicht van de workflow: (1) vooraf berekende effecten worden genoomwijd gegenereerd voor meer dan 9 miljard enkel-nucleotide varianten; (2) voor elke variant wordt een AVI-score op allel-resolutie afgeleid, die vervolgens wordt ontbonden in additieve feature-bijdragen over interpreteerbare categorieën zoals chromatine-toegankelijkheid, splicing en conservatie; (3) de vooraf berekende varianteffecten, de AVI-score en de AVI-feature-attributies worden gekoppeld aan een verzameling genoomwijde de novo-motieven, waardoor mechanistische inzichten op hoge resolutie in variantfuncties mogelijk worden.

Praktische impact: van zeldzame ziekten tot populatiegenetica en moleculaire biologie

AlphaGenome Atlas biedt een genoomwijd beeld op hoge resolutie, en deze grootschalige voorspellingen zijn het meest nuttig wanneer ze worden toegepast op gerichte onderzoeksvragen. Academische partners vertalen de gegevens al naar biologische inzichten die genetische variatie en ziekten met elkaar verbinden.

Begrijpen van onopgeloste zeldzame ziekten. Een grote hobbel in zeldzameziektenonderzoek is het terugvinden van de weinige oorzakelijke varianten die verborgen liggen tussen duizenden kandidaten. In samenwerking met het GREGoR Consortium pasten onderzoekers de AVI-score toe om deze speld-in-de-hooiberg-varianten te prioriteren. Toen Laura Covill en Anne O'Donnell-Luria van het Broad Institute en hun collega's de AVI-score gebruikten om varianten te prioriteren die een zeldzame ziekte veroorzaakten en in eerder onderzoek over het hoofd waren gezien, ontdekte het team een variant die het gen DNM1 aantast, dat sterk is gekoppeld aan epileptische encefalopathie.

Cruciaal is dat de AlphaGenome-voorspellingen onder de AVI-score precies lieten zien hoe de variant werkte: het creëerde een onjuist splice-plaats — een fout in de genetische instructies van de cel — wat leidde tot een abnormale verlenging van het resulterende eiwit. Experimentele screens valideerden de voorspelling en vonden nabijgelegen varianten met vergelijkbare effecten, wat aantoont dat Atlas een krachtig hulpmiddel is voor het begrijpen van invloedrijke genomische variatie.

In kaart brengen van zeldzame varianten die verband houden met eiwitniveaus en complexe eigenschappen. Los van individuele zeldzame ziekten kan AlphaGenome Atlas helpen de genetische architectuur van veelvoorkomende eigenschappen in de algemene bevolking bloot te leggen. Het identificeren van welke zeldzame, niet-coderende varianten verband houden met een specifieke eigenschap of ziekte is berucht moeilijk, omdat de enorme hoeveelheid onschadelijke genetische veranderingen statistische "achtergrondruis" veroorzaakt.

Om te testen hoe de Atlas de detectie van niet-coderende varianten die menselijke eigenschappen beïnvloeden kon verbeteren, paste Gareth Hawkes, een Medical Research Council-onderzoeker aan de University of Exeter, AlphaGenome Atlas toe op volledige genoomgegevens van meer dan 54.000 UK Biobank-deelnemers, waardoor deze sluipende signalen duidelijker werden. De UK Biobank, een van 's werelds grootste biomedische databases, bevat genetische en gezondheidsgegevens van ongeveer een half miljoen deelnemers en is een hoeksteen geworden voor populatiegenetica op grote schaal. Door zeldzame varianten te groeperen op basis van hun voorspelde moleculaire effecten, vond Hawkes 22% meer niet-coderende genetische associaties die anders onopgemerkt in de statistische ruis zouden zijn gebleven. Hiermee kon hij specifieke regulerende varianten aanwijzen die de abundantie sturen van cruciale eiwitten die in het menselijk lichaam circuleren, waaronder PLA2G7 (gelinkt aan veroudering) en EGLN1 (een vitale cellulaire zuurstofsensor).

De aanpak verder doorvoerend, gebruikte Hawkes AlphaGenome Atlas om te onderzoeken hoe honderden miljoenen niet-coderende varianten in de UK Biobank mogelijk verband houden met body mass index. Door zich te richten op de 1% niet-coderende varianten die Atlas voorspelt als meest invloedrijk, identificeerde hij 19 genetische regio's die kunnen helpen de volgende fase van gericht onderzoek naar deze eigenschap te sturen.

Identificeren van de regulerende "woorden" van het genoom. Atlas kan ook identificeren welke terugkerende korte sequenties, of motieven, verschillende moleculaire processen aansturen in verschillende celtypen voor verschillende genen. Deze motieven kunnen cruciale aanwijzingen bieden, zoals het lokaliseren van bindingsplaatsen van transcriptiefactoren (eiwitten die genen aan- en uitzetten) en extra interpretatie van niet-coderende varianten. Julia Zeitlinger en Melanie Weilert van het Stowers Institute for Medical Research gebruikten deze bron bijvoorbeeld om te categoriseren welke transcriptiefactoren alleen de toegankelijkheid van DNA beïnvloeden en welke daarnaast ook genen aan- en uit kunnen zetten.

Versnelling van genomische ontdekkingen

Met AlphaGenome Atlas creëert DeepMind nieuwe informatielagen die het begrip van de menselijke genetische code moeten vergroten. Het bedrijf beschouwt de bron als een uitgangspunt eerder dan een eindpunt: naarmate AI-modellen zoals AlphaGenome verbeteren, zullen kaarten van het volledige menselijke genoom steeds voller en nauwkeuriger worden.

AlphaGenome Atlas is krachtig op zichzelf, maar vertegenwoordigt ook een stap richting DeepMinds visie van een brede, uniforme oplossing voor biologen. De bronnen kunnen worden geïntegreerd in bredere agentsystemen, zoals Google Antigravity, om end-to-end wetenschappelijke workflows te versterken.

DeepMind heeft AlphaGenome Atlas vanaf de lanceringsdag toegankelijk gemaakt voor niet-commercieel gebruik via de website, met commerciële beschikbaarheid op Google Cloud binnenkort. Het AlphaGenome-basismodel is al beschikbaar voor academisch gebruik op GitHub en via de AlphaGenome API, en voor commercieel gebruik op Cloud via Model Garden.

Samen moeten deze tools onderzoekers en industriepartners in staat stellen biologische ontdekkingen te versnellen: nieuwe therapeutische doelwitten vinden, genetische aandoeningen beter begrijpen en de volgende golf van gerichte experimentele validatie aanjagen.

Dankbetuigingen

DeepMind bedankte zijn onderzoeks partners aan de University of Exeter, het Broad Institute, Boston Children's Hospital, het Stowers Institute for Medical Research, Harvard University, Memorial Sloan Kettering Cancer Center, het Center for Genomic Medicine van Massachusetts General Hospital en de University of Kansas Medical Center.

DeepMind benadrukte dat de informatie die AlphaGenome Atlas biedt niet bedoeld is als vervanging van professioneel medisch advies, diagnose of behandeling en geen medisch of ander professioneel advies vormt. AlphaGenome is niet gevalideerd voor en niet goedgekeurd voor klinisch gebruik.

Bron: Google DeepMind Blog