Google DeepMindは、ヒトゲノムにおける90億の一本塩基変異(可能なかぎりのすべての一文字変化)の影響を予測したプラットフォーム「AlphaGenome Atlas」を発表しました。遺伝子変異が分子生物学に及ぼす影響に関する最も包括的なカタログとされ、直感的に使える無料のウェブポータルを通じて学術研究に提供されています。

DNAは生命の言語であり、その習得は生物学の理解と疾患治療の能力を変革しうる壮大な挑戦です。しかし進展は、遺伝変異が分子レベルで生物学にどう影響するかを解釈するという根本的問題によって制限されてきました。ヒトゲノムには約90億の一文字変異が可能であり、それぞれを研究室で検証することは事実上不可能です。そのため、タンパク質構造研究ですでにそうであったように、AIによる予測はゲノミクスにおける実験の標準的な補完手段になりつつあります。

DeepMindは、遺伝子変異が生物学的プロセスに与える影響を予測するAIモデル「AlphaGenome」で、この課題にすでに一定の進展を果たしていました。AlphaGenomeは特定の変異の分析に有用で研究で広く利用されてきましたが、チームはゲノム全体の変異を俯瞰的に見せるビューを研究者に提供したいと考えていました。AlphaGenomeの予測を大規模に事前計算することで、モデルの適用範囲を大幅に広げたアクセスしやすいリソースが生まれました。地図帳(アトラス)が標高や位置といった土地の特徴を結び付けた地図のコレクションであるように、AlphaGenome Atlasはゲノム全域のDNA変異の分子影響を図示します。

最も影響の大きい遺伝的変化を科学者が迅速に見つけられるよう、DeepMindは「AlphaGenome Variant Impact(AVI)スコア」も公開しています。AVIは、タンパク質を変化させるDNA変異の影響を予測する同社のモデル(2023年にScience誌で錯義変異予測カタログを発表したAlphaMissense)とAlphaGenomeの強みを組み合わせ、両モデルの予測を単一の数値に凝縮します。これにより研究者は変異の迅速な順位付けと分子影響の解釈を同時に行えます。

信頼できる外部の共同研究者らはすでにAlphaGenome Atlasを用いて、未解決の希少疾患研究における主要な変異を特定・実験的に検証し、一般的な形質に関連する稀な変異を発見しています。

AlphaGenome Atlasは、ウェブポータル、AlphaGenome API、およびGoogle Antigravityのスキルとして利用できます。

AlphaGenome Atlasの内容

AlphaGenome Atlasは1ペタバイトという巨大なデータセットで、AlphaFoldデータベースの30倍以上の大きさです。2022年にAlphaFoldデータベースが拡張された際、利用可能な3D構造情報は約19万の実験構造から2億以上の構造予測へと拡大し、科学で知られるほぼすべてのカタログ済みタンパク質を網羅しました。同データベースは、コーディング経験のない研究者でも使えるポータルを提供し、直感的な可視化によって大規模なタンパク質構造分析を容易にしました。それは生命科学全体の発見を牽引する重要なリソースとなり、今日も無数の分野の研究を加速し続けています。基盤となったAlphaFoldの研究は、後にDeepMindCEOのDemis Hassabis氏とAlphaFoldリードのJohn Jumper氏らに一部授与される2024年のノーベル化学賞を受賞しました。

AlphaGenome Atlasの構築にあたり、DeepMindは同様に予測をアクセスしやすくし、科学者が巨大データセットを直感的に探索できる手段を提供することを目指しています。Atlasは複数の相互接続されたリソースを提供し、変異をそれが破壊する機能的DNA配列に直接リンクさせます。

• 分子効果予測:各変異について、遺伝子調節の複数の重要な側面にわたり、ヒトとマウスの数百の細胞型・組織にまたがる数千の分子効果予測。これが他のリソースの出発点となります。
• AVIスコア:各遺伝子変異の影響を示す単一の数値。
• AVI特徴帰属:各AVIスコアは、AlphaGenomeが予測する遺伝子調節の側面やAlphaMissenseのタンパク質影響スコアなど、それを駆動する個別の生物学的特徴にリンクされます。
• DNA配列モチーフ:2,500を超える反復性DNA配列――ゲノムの「言葉」――とその位置の包括的なコレクション。

これらのリソースは、迅速な変異の順位付けから変異機能の深掘りまで、幅広い遺伝学研究タスクを支援します。プラットフォームの設計は広範なコミュニティとの協働によって導かれました。

AVIスコアは、潜在的な影響に基づいて変異を迅速にスコア化・順位付けするのに役立ちます。重要な点として、タンパク質をコードする領域(ゲノムの2%)と、遺伝子活性を統制し形質関連変異の大半が存在する非コード領域(残り98%)の双方で機能します。これが重要なのは、ゲノムワイド関連解析が歴史的に、疾患関連変異の大半を解釈が最も難しい非コード領域に位置づけてきたためです。DeepMindのテストでは、AVIスコアは多くの変異病原性および希少疾患ベンチマークで最高水準の性能を示しています。解釈を支援するため、AVI特徴帰属は、RNAスプライシングや遺伝子発現など、各変異によって最も破壊されると予測される分子プロセスを明示します。

ワークフローの概要:(1)90億を超える一本塩基変異についてゲノム全体で事前計算された効果が生成される。(2)各変異についてアレル分解能のAVIスコアが導出され、クロマチンアクセシビリティ、スプライシング、保存性などの解釈可能なカテゴリーにわたる加算的な特徴寄与に分解される。(3)事前計算された変異効果、AVIスコア、AVI特徴帰属が、ゲノム全体のde novoモチーフのコレクションとリンクされ、変異機能への高分解能なメカニズム的洞察を可能にする。

実世界への影響:希少疾患から集団遺伝学・分子生物学まで

AlphaGenome Atlasはゲノムの高分解能な全体像を提供し、こうした大規模予測は具体的な研究課題に適用されたときに最も有用になります。学術パートナーはすでにこのデータを生物学的洞察に変換し、遺伝変異と疾患の関連を明らかにしつつあります。

未解決の希少疾患の理解。 希少疾患研究の大きな障害は、数千の候補の中に潜む少数の原因変異を特定することです。GREGoRコンソーシアムとの協力のもと、研究者らはAVIスコアを用いてこうした「干し草の山から針を探す」ような変異の優先順位付けを行いました。Broad InstituteのLaura Covill氏とAnne O'Donnell-Luria氏および同僚らが、これまでの研究で見落とされていた希少疾患を引き起こす変異の優先順位付けにAVIスコアを使用したところ、チームはてんかん性脳症と強く関連するDNM1遺伝子に影響する変異を発見しました。

重要なことに、AVIスコアの基にあるAlphaGenomeの予測は、その変異がどのように機能するかを正確に示しました。すなわち、誤ったスプライス部位(細胞の遺伝的指令の間違い)を作り出し、結果として生じるタンパク質の異常な延長につながっていたのです。実験的スクリーニングがこの予測を検証し、同様の影響を持つ近傍変異も発見されました。これはAtlasが影響の大きいゲノム変異の理解に役立つ強力なツールであることを示しています。

タンパク質量と複合形質に関連する稀な変異のマッピング。 個々の希少疾患研究を超えて、AlphaGenome Atlasは一般集団における一般的な形質の遺伝的構造の解明にも役立ちます。特定の形質や疾患にどの稀な非コード変異が関連するかを特定することは、無害な遺伝的変化の膨大な量が統計的な「バックグラウンドノイズ」を作り出すため、悪名高いほど困難です。

Atlasがヒトの形質に影響する非コード変異の検出をどう改善できるかを検証するため、エクセター大学のMedical Research CouncilフェローであるGareth Hawkes氏は、AlphaGenome Atlasを54,000人を超えるUK Biobank参加者の全ゲノムデータに適用し、こうした捉えにくいシグナルをより明瞭にしました。世界最大級の生物医学データベースの一つであるUK Biobankは約50万人の参加者の遺伝および健康データを保持し、集団規模の遺伝学の基盤リソースとなっています。予測された分子効果に基づいて稀な変異をグループ化することで、Hawkes氏は、統計ノイズの中では検出不可能だった非コードの遺伝的関連を22%多く発見しました。これにより、加齢に関連するPLA2G7や、重要な細胞内酸素センサーであるEGLN1など、人体内を循環する重要なタンパク質の量を駆動する特定の調節変異を特定できました。

さらに一歩進めて、Hawkes氏はAlphaGenome Atlasを用い、UK Biobankの数億の非コード変異が体格指数(BMI)とどう関連しうるかを調べました。Atlasが最も影響が大きいと予測する上位1%の非コード変異に着目することで、この形質の次段階の的を絞った研究の方向性を示しうる19の遺伝領域を特定しました。

ゲノムの調節的な「言葉」の特定。 Atlasはまた、どの反復性短配列(モチーフ)が、異なる遺伝子や細胞型で異なる分子プロセスを駆動しているかを特定することにも使えます。これらのモチーフは、転写因子(遺伝子のオン・オフを切り替えるタンパク質)の結合部位の特定や、非コード変異の追加的な解釈など、重要な手がかりを提供します。Stowers Institute for Medical ResearchのJulia Zeitlinger氏とMelanie Weilert氏は例えば、このリソースを用いて、DNAのアクセシビリティのみに影響する転写因子と、遺伝子のオン・オフも切り替えられる転写因子とを分類しました。

ゲノム解明の加速

AlphaGenome Atlasにより、DeepMindはヒトの遺伝暗号の理解を前進させる新しい情報の層を創出しています。同社はこのリソースを終着点ではなく基準線と捉えています。AlphaGenomeのようなAIモデルが改善するにつれ、ヒトゲノム全体の地図はますます包括的かつ精密になっていきます。

AlphaGenome Atlasは単体でも強力ですが、生物学者のための広範で統一されたソリューションというDeepMindのビジョンに向けた一歩でもあります。そのリソースはGoogle Antigravityなど広範なエージェントシステムに統合され、エンドツーエンドの科学ワークフローの強化に寄与できます。

DeepMindは、AlphaGenome Atlasを公開初日からウェブサイトを通じて非商用利用でアクセス可能にしており、Google Cloudでの商用提供がまもなく予定されています。AlphaGenomeベースモデルはすでにGitHubおよびAlphaGenome APIで学術利用可能であり、Cloud上のModel Garden経由で商用利用も可能です。

これらのツールが併さることで、研究者や産業パートナーは生物学的発見のペースを加速できると期待されています。すなわち、新たな治療標的の発見、遺伝性疾患のより深い理解、そして次の的を絞った実験的検証の波の推進です。

謝辞

DeepMindは、エクセター大学、Broad Institute、ボストン小児病院、Stowers Institute for Medical Research、ハーバード大学、Memorial Sloan Kettering Cancer Center、Massachusetts General Hospitalゲノム医学センター、およびカンザス大学医学部の研究協力者に感謝を表明しました。

DeepMindは、AlphaGenome Atlasが提供する情報は専門的な医療上の助言、診断、治療の代替を意図したものではなく、医療その他の専門的助言を構成するものでもないと注記しました。AlphaGenomeは臨床用途について検証されておらず、承認も受けていません。

出典:Google DeepMind Blog