Google DeepMind presentó AlphaGenome Atlas, una plataforma que contiene predicciones de los efectos de 9.000 millones de variantes de nucleótido único —todos los cambios de una sola letra posibles— en el genoma humano. Descrito como el catálogo más completo de cómo las mutaciones genéticas afectan la biología molecular, está disponible para investigación académica a través de un portal web intuitivo y de uso gratuito.

El ADN es el lenguaje de la vida, y dominarlo es un gran desafío que podría transformar la capacidad de comprender la biología y tratar enfermedades. El progreso se ha visto limitado por un problema fundamental: interpretar cómo las variaciones genéticas afectan la biología a nivel molecular. Con aproximadamente 9.000 millones de posibles mutaciones de una sola letra en el genoma humano, probar cada una en el laboratorio resulta prácticamente imposible. La predicción basada en IA se está convirtiendo, por lo tanto, en un complemento estándar del trabajo de laboratorio en genómica, tal como ya ocurre en la investigación de estructuras de proteínas.

DeepMind ya había avanzado en este desafío con AlphaGenome, un modelo de inteligencia artificial (IA) que predice cómo las variantes genéticas impactan los procesos biológicos. Si bien AlphaGenome es útil para analizar variantes específicas y ha tenido un amplio uso en investigación, el equipo quería ofrecer a los investigadores una visión panorámica de las variantes en todo el genoma. Al precalcular las predicciones de AlphaGenome a gran escala, crearon un recurso fácilmente accesible que amplía enormemente el alcance del modelo. Así como un atlas es una colección de mapas que enlaza características del terreno como la altitud y la ubicación, AlphaGenome Atlas traza los efectos moleculares de las variantes de ADN a lo largo del genoma.

Para ayudar a los científicos a encontrar rápidamente los cambios genéticos de mayor impacto, DeepMind también está lanzando el puntaje AlphaGenome Variant Impact (AVI). El AVI combina las fortalezas de AlphaGenome y AlphaMissense —el modelo de la compañía para predecir el impacto de variantes de ADN que alteran proteínas, cuyo catálogo anterior de predicciones de variantes missense fue publicado en Science en 2023— condensando las predicciones de ambos modelos en un solo número, lo que permite a los investigadores clasificar variantes rápidamente e interpretar sus efectos moleculares al mismo tiempo.

Colaboradores externos de confianza ya han usado AlphaGenome Atlas para identificar y verificar experimentalmente variantes clave en investigaciones de enfermedades raras no resueltas y para encontrar variantes raras asociadas con rasgos comunes.

AlphaGenome Atlas está disponible a través del portal web, la API de AlphaGenome y como una función (skill) en Google Antigravity.

Qué contiene AlphaGenome Atlas

AlphaGenome Atlas es un conjunto de datos masivo de 1 petabyte, más de 30 veces mayor que la base de datos de AlphaFold. Cuando la base de datos de AlphaFold se amplió en 2022, la información disponible sobre estructuras 3D creció de alrededor de 190.000 estructuras experimentales a más de 200 millones de predicciones de estructuras, cubriendo casi todas las proteínas catalogadas conocidas por la ciencia. Esa base de datos ofrecía un portal utilizable por investigadores sin experiencia en programación, con visualizaciones intuitivas que facilitaban el análisis de estructuras de proteínas a gran escala. Rápidamente se convirtió en un recurso crucial que impulsó descubrimientos en las ciencias de la vida y continúa acelerando la investigación en innumerables campos; el trabajo subyacente de AlphaFold fue reconocido posteriormente con el Premio Nobel de Química 2024, otorgado en parte al CEO de DeepMind, Demis Hassabis, y al líder de AlphaFold, John Jumper.

Al construir AlphaGenome Atlas, DeepMind aspira igualmente a hacer accesibles las predicciones y dar a los científicos una forma intuitiva de explorar un conjunto de datos inmenso. El Atlas proporciona varios recursos interconectados que permiten a los investigadores vincular variantes directamente con las secuencias de ADN funcionales que alteran:

• Predicciones de efectos moleculares: miles de predicciones de efectos moleculares para cada variante, en múltiples aspectos de la regulación génica, abarcando cientos de tipos celulares y tejidos humanos y de ratón. Este es el punto de partida de los demás recursos.
• Puntaje AVI: un solo número que describe el impacto de cada variante genética.
• Atribuciones de características del AVI: cada puntaje AVI está vinculado a las características biológicas distintas que lo impulsan, como los aspectos de la regulación génica predichos por AlphaGenome o el puntaje de impacto proteico de AlphaMissense.
• Motivos de secuencia de ADN: una colección completa de más de 2.500 secuencias recurrentes de ADN —las "palabras" del genoma— y sus ubicaciones.

En conjunto, estos recursos respaldan una amplia gama de tareas de investigación genética, desde la clasificación rápida de variantes hasta el análisis profundo de sus funciones. Una extensa colaboración con la comunidad guio el diseño de la plataforma.

El puntaje AVI ayuda a los investigadores a puntuar y clasificar rápidamente variantes según su impacto potencial. Lo crucial es que funciona tanto para regiones codificantes —el 2% del genoma que codifica proteínas— como para regiones no codificantes, el 98% restante que orquesta la actividad génica y alberga la mayoría de las variantes asociadas a rasgos. Esto importa porque los estudios de asociación del genoma completo han ubicado históricamente la mayoría de las variantes vinculadas a enfermedades en regiones no codificantes, donde su función ha sido la más difícil de interpretar. Las pruebas de DeepMind muestran que el puntaje AVI ofrece un desempeño de primera categoría en numerosos puntos de referencia de patogenicidad de variantes y enfermedades raras. Para facilitar la interpretación, las atribuciones de características del AVI destacan qué procesos moleculares —como el empalme del ARN o la expresión génica— se prevé que sean los más alterados por cada variante.

Una descripción general del flujo de trabajo: (1) se generan efectos precalculados en todo el genoma para más de 9.000 millones de variantes de nucleótido único; (2) se deriva un puntaje AVI de resolución alélica para cada variante, que luego se descompone en contribuciones aditivas de características en categorías interpretables como accesibilidad de la cromatina, empalme y conservación; (3) los efectos variantes precalculados, el puntaje AVI y las atribuciones de características del AVI se vinculan con un compendio de motivos de novo de todo el genoma, lo que permite conocimientos mecanísticos de alta resolución sobre la función de las variantes.

Impacto en el mundo real: de las enfermedades raras a la genética de poblaciones y la biología molecular

AlphaGenome Atlas ofrece una visión global de alta resolución del genoma, y estas predicciones a gran escala resultan más útiles cuando se aplican a preguntas de investigación específicas. Los socios académicos ya están traduciendo los datos en conocimientos biológicos que vinculan la variación genética con las enfermedades.

Comprender enfermedades raras no resueltas. Un obstáculo importante en la investigación de enfermedades raras es localizar las pocas variantes causales ocultas entre miles de candidatas. En colaboración con el Consorcio GREGoR, los investigadores aplicaron el puntaje AVI para priorizar estas variantes difíciles de encontrar. Cuando Laura Covill y Anne O'Donnell-Luria, del Broad Institute, y sus colegas usaron el puntaje AVI para priorizar variantes que impulsaban una enfermedad rara y que habían pasado desapercibidas en investigaciones previas, el equipo descubrió una variante que afecta al gen DNM1, estrechamente vinculado a la encefalopatía epiléptica.

Lo crucial es que las predicciones de AlphaGenome que sustentan el puntaje AVI mostraron exactamente cómo funcionaba la variante: creó un sitio de empalme incorrecto —un error en las instrucciones genéticas de la célula— que provocó una extensión anormal de la proteína resultante. Los cribados experimentales validaron la predicción y encontraron variantes cercanas con efectos similares, lo que demuestra que Atlas es una herramienta poderosa para comprender la variación genómica de alto impacto.

Mapear variantes raras asociadas con niveles de proteínas y rasgos complejos. Más allá de las enfermedades raras individuales, AlphaGenome Atlas puede ayudar a descubrir la arquitectura genética de rasgos comunes en la población general. Identificar qué variantes raras no codificantes se asocian con un rasgo o enfermedad específica es notoriamente difícil porque el enorme volumen de cambios genéticos inofensivos crea un "ruido de fondo" estadístico.

Para probar cómo el Atlas podría mejorar la detección de variantes no codificantes que afectan rasgos humanos, Gareth Hawkes, investigador del Medical Research Council en la Universidad de Exeter, aplicó AlphaGenome Atlas a datos de genoma completo de más de 54.000 participantes del UK Biobank, haciendo más evidentes estas señales elusivas. El UK Biobank, una de las bases de datos biomédicas más grandes del mundo, contiene datos genéticos y de salud de aproximadamente medio millón de participantes y se ha convertido en un recurso fundamental para la genética a escala poblacional. Al agrupar variantes raras según sus efectos moleculares predichos, Hawkes descubrió un 22% más de asociaciones genéticas no codificantes que de otro modo habrían sido indetectables en el ruido estadístico. Esto le permitió identificar variantes regulatorias específicas que impulsan la abundancia de proteínas críticas que circulan en el cuerpo humano, incluidas PLA2G7 (vinculada al envejecimiento) y EGLN1 (un sensor vital de oxígeno celular).

Llevando el enfoque más lejos, Hawkes usó AlphaGenome Atlas para examinar cómo cientos de millones de variantes no codificantes del UK Biobank podrían estar vinculadas al índice de masa corporal. Al centrarse en el 1% de las variantes no codificantes que Atlas predice como las de mayor impacto, identificó 19 regiones genéticas que podrían orientar la siguiente etapa de investigación específica sobre este rasgo.

Identificar las "palabras" regulatorias del genoma. Atlas también puede identificar qué secuencias cortas recurrentes, o motivos, impulsan diferentes procesos moleculares en distintos tipos celulares para diferentes genes. Estos motivos pueden ofrecer pistas clave, como localizar sitios de unión de factores de transcripción (proteínas que activan o desactivan genes) y proporcionar interpretación adicional de variantes no codificantes. Julia Zeitlinger y Melanie Weilert, del Stowers Institute for Medical Research, usaron este recurso, por ejemplo, para categorizar qué factores de transcripción solo afectan la accesibilidad del ADN frente a cuáles también pueden activar y desactivar genes.

Acelerar el descubrimiento genómico

Con AlphaGenome Atlas, DeepMind está creando nuevas capas de información destinadas a avanzar en la comprensión del código genético humano. La empresa considera el recurso como una línea base más que un punto final: a medida que modelos de IA como AlphaGenome mejoren, los mapas de todo el genoma humano serán cada vez más completos y precisos.

AlphaGenome Atlas es poderoso por sí solo, pero también representa un paso hacia la visión de DeepMind de una solución amplia y unificada para biólogos. Sus recursos pueden integrarse en sistemas agentivos más amplios, como Google Antigravity, para mejorar los flujos de trabajo científicos de extremo a extremo.

DeepMind hizo que AlphaGenome Atlas esté disponible para uso no comercial a través de su sitio web desde el día del lanzamiento, y la disponibilidad comercial en Google Cloud llegará pronto. El modelo base de AlphaGenome ya está disponible para uso académico en GitHub y a través de la API de AlphaGenome, y para uso comercial en Cloud mediante Model Garden.

En conjunto, estas herramientas están destinadas a permitir que investigadores y socios de la industria aceleren el ritmo del descubrimiento biológico: encontrar nuevos objetivos terapéuticos, comprender mejor los trastornos genéticos e impulsar la siguiente ola de validación experimental dirigida.

Agradecimientos

DeepMind agradeció a sus colaboradores de investigación en la Universidad de Exeter, Broad Institute, Boston Children's Hospital, Stowers Institute for Medical Research, Universidad de Harvard, Memorial Sloan Kettering Cancer Center, Center for Genomic Medicine del Massachusetts General Hospital y University of Kansas Medical Center.

DeepMind señaló que la información proporcionada por AlphaGenome Atlas no pretende sustituir el asesoramiento, diagnóstico o tratamiento médico profesional, y no constituye asesoramiento médico ni de otro tipo profesional. AlphaGenome no ha sido validado ni está aprobado para ningún uso clínico.

Fuente: Blog de Google DeepMind