Google DeepMind hat AlphaGenome Atlas vorgestellt, eine Plattform mit Vorhersagen zu den Auswirkungen von 9 Milliarden Einzelnukleotid-Varianten – jeder möglichen Einzelnukleotid-Änderung – im menschlichen Genom. Sie wird als der umfassendste Katalog dazu beschrieben, wie genetische Mutationen die Molekularbiologie beeinflussen, und steht für die akademische Forschung über ein intuitiv bedienbares, kostenloses Webportal zur Verfügung.

DNA ist die Sprache des Lebens, und ihre Beherrschung ist eine große Herausforderung, die die Fähigkeit, Biologie zu verstehen und Krankheiten zu behandeln, verändern könnte. Das Vorankommen wurde durch ein grundlegendes Problem begrenzt: die Interpretation, wie genetische Variationen die Biologie auf molekularer Ebene beeinflussen. Bei rund 9 Milliarden möglichen Einzelbuchstaben-Mutationen im menschlichen Genom ist es praktisch unmöglich, jede davon im Labor zu testen. KI-gestützte Vorhersagen werden daher zu einer Standardergänzung der Laborarbeit in der Genomik – ähnlich wie bereits in der Proteinstrukturforschung.

DeepMind hatte bei dieser Herausforderung bereits Fortschritte mit AlphaGenome erzielt, einem KI-Modell, das vorhersagt, wie genetische Varianten biologische Prozesse beeinflussen. Während AlphaGenome für die Analyse spezifischer Varianten nützlich ist und in der Forschung breite Anwendung findet, wollte das Team den Forschenden einen Überblick über Varianten im gesamten Genom geben. Durch die vorausgesetzte Berechnung der AlphaGenome-Vorhersagen im großen Maßstab entstand eine leicht zugängliche Ressource, die die Reichweite des Modells erheblich erweitert. So wie ein Atlas eine Sammlung von Karten ist, die Merkmale des Geländes wie Höhe und Lage verknüpft, kartiert AlphaGenome Atlas die molekularen Auswirkungen von DNA-Varianten im gesamten Genom.

Um Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftlern zu helfen, schnell die wirkungsvollsten genetischen Veränderungen zu finden, veröffentlicht DeepMind zusätzlich den AlphaGenome Variant Impact (AVI)-Score. Der AVI bündelt die Stärken von AlphaGenome und AlphaMissense – dem Modell des Unternehmens zur Vorhersage der Auswirkungen proteinverändernder DNA-Varianten, dessen früherer Katalog von Missense-Variantenvorhersagen 2023 in Science veröffentlicht wurde – und verdichtet die Vorhersagen beider Modelle zu einer einzigen Zahl, sodass Forschende Varianten schnell einordnen und ihre molekularen Wirkungen gleichzeitig interpretieren können.

Vertrauenswürdige externe Kooperationspartner haben AlphaGenome Atlas bereits genutzt, um Schlüsselvarianten in der Forschung zu ungelösten seltenen Krankheiten zu identifizieren und experimentell zu bestätigen sowie seltene Varianten im Zusammenhang mit häufigen Merkmalen zu finden.

AlphaGenome Atlas ist über das Webportal, die AlphaGenome API und als Skill in Google Antigravity verfügbar.

Was AlphaGenome Atlas enthält

AlphaGenome Atlas ist ein gewaltiger 1-Petabyte-Datensatz, mehr als 30-mal größer als die AlphaFold-Datenbank. Als die AlphaFold-Datenbank 2022 erweitert wurde, wuchsen die verfügbaren Informationen zu 3D-Strukturen von rund 190.000 experimentellen Strukturen auf mehr als 200 Millionen Strukturvorhersagen – womit nahezu alle wissenschaftlich katalogisierten Proteine abgedeckt waren. Diese Datenbank bot ein Portal, das auch Forschende ohne Programmierkenntnisse nutzen konnten, mit intuitiven Visualisierungen, die groß angelegte Proteinstrukturanalysen erleichterten. Sie wurde rasch zu einer entscheidenden Ressource, die Entdeckungen in den Lebenswissenschaften vorantrieb, und beschleunigt bis heute die Forschung in unzähligen Bereichen; die zugrunde liegende AlphaFold-Arbeit wurde später mit dem Nobelpreis für Chemie 2024 ausgezeichnet, der unter anderem an DeepMind-CEO Demis Hassabis und AlphaFold-Leiter John Jumper verliehen wurde.

Mit AlphaGenome Atlas verfolgt DeepMind in ähnlicher Weise das Ziel, Vorhersagen zugänglich zu machen und Wissenschaftlern eine intuitive Möglichkeit zur Erkundung eines riesigen Datensatzes zu geben. Der Atlas bietet mehrere vernetzte Ressourcen, mit denen Forschende Varianten direkt mit den funktionalen DNA-Sequenzen verknüpfen können, die sie stören:

• Vorhersagen molekularer Wirkungen: Tausende Vorhersagen molekularer Wirkungen für jede Variante, über mehrere wichtige Aspekte der Genregulation hinweg und Hunderte menschliche und Maus-Zelltypen sowie Gewebe umfassend. Dies ist der Ausgangspunkt für die weiteren Ressourcen.
• AVI-Score: eine einzelne Zahl, die die Auswirkung jeder genetischen Variante beschreibt.
• AVI-Merkmalatzuberechnungen (feature attributions): Jeder AVI-Score ist mit den einzelnen biologischen Merkmalen verknüpft, die ihn bestimmen, etwa den von AlphaGenome vorhergesagten Aspekten der Genregulation oder dem Proteinwirkungswert aus AlphaMissense.
• DNA-Sequenzmotive: eine umfassende Sammlung von über 2.500 wiederkehrenden DNA-Sequenzen – den „Wörtern“ des Genoms – und ihrer Positionen.

Zusammen unterstützen diese Ressourcen ein breites Spektrum genetischer Forschungsaufgaben, von der schnellen Einordnung von Varianten bis hin zu tiefgehenden Untersuchungen ihrer Funktionen. Eine umfangreiche Zusammenarbeit mit der Community begleitete das Design der Plattform.

Der AVI-Score hilft Forschenden, Varianten anhand ihrer potenziellen Auswirkungen schnell zu bewerten und zu ordnen. Entscheidend ist, dass er sowohl für kodierende Regionen – die 2 % des Genoms, die für Proteine codieren – als auch für nicht-kodierende Regionen funktioniert, die übrigen 98 %, welche die Genaktivität steuern und die meisten merkmalsassoziierten Varianten beherbergen. Dies ist wichtig, da genomweite Assoziationsstudien die meisten krankheitsassoziierten Varianten historisch in nicht-kodierenden Regionen fanden, wo ihre Funktion am schwersten zu interpretieren war. DeepMinds Tests zeigen, dass der AVI-Score in vielen Benchmarks zur Variantenpathogenität und zu seltenen Krankheiten eine erstklassige Leistung erbringt. Zur Unterstützung der Interpretation heben die AVI-Merkmalatzuberechnungen hervor, welche molekularen Prozesse – etwa RNA-Spleißen oder Genexpression – durch jede Variante am stärksten gestört zu werden drohen.

Ein Überblick über den Arbeitsablauf: (1) Vorausberechnete Wirkungen werden genomweit für über 9 Milliarden Einzelnukleotid-Varianten erzeugt; (2) für jede Variante wird ein AVI-Score auf Allel-Auflösung abgeleitet und anschließend in additive Merkmalbeiträge über interpretierbare Kategorien wie Chromatinzugänglichkeit, Spleißen und Konservierung zerlegt; (3) die vorausberechneten Variantenwirkungen, der AVI-Score und die AVI-Merkmalatzuberechnungen werden mit einer Sammlung genomweiter De-novo-Motive verknüpft, was hochauflösende mechanistische Einblicke in die Variantenfunktion ermöglicht.

Praxiswirkung: von seltenen Krankheiten bis zu Populationsgenetik und Molekularbiologie

AlphaGenome Atlas bietet eine hochauflösende, globale Sicht auf das Genom, und diese groß angelegten Vorhersagen entfalten ihren größten Nutzen bei gezielten Forschungsfragen. Akademische Partner übersetzen die Daten bereits in biologische Erkenntnisse, die genetische Variation und Krankheit verknüpfen.

Ungelöste seltene Krankheiten verstehen. Eine große Hürde in der Erforschung seltener Krankheiten ist es, die wenigen ursächlichen Varianten unter Tausenden von Kandidaten zu finden. In Zusammenarbeit mit dem GREGoR-Konsortium wandten Forschende den AVI-Score an, um diese Nadel-im-Heuhaufen-Varianten zu priorisieren. Als Laura Covill und Anne O'Donnell-Luria vom Broad Institute und ihre Kolleginnen und Kollegen den AVI-Score nutzten, um zuvor übersehene Varianten zu priorisieren, die eine seltene Krankheit verursachen, entdeckte das Team eine Variante im Gen DNM1, das stark mit epiliptischer Enzephalopathie verbunden ist.

Entscheidend war, dass die dem AVI-Score zugrunde liegenden AlphaGenome-Vorhersagen genau zeigten, wie die Variante funktioniert: Sie erzeugte eine fehlerhafte Spleißstelle – einen Fehler in den genetischen Anweisungen der Zelle –, der zu einer abnormalen Verlängerung des resultierenden Proteins führte. Experimentelle Untersuchungen bestätigten die Vorhersage und fanden benachbarte Varianten mit ähnlichen Wirkungen, was zeigt, dass der Atlas ein leistungsfähiges Werkzeug zum Verständnis wirkungsvoller genomischer Variation ist.

Seltene Varianten im Zusammenhang mit Proteinspiegeln und komplexen Merkmalen kartieren. Über einzelne seltene Krankheiten hinaus kann AlphaGenome Atlas helfen, die genetische Architektur häufiger Merkmale in der Allgemeinbevölkerung aufzudecken. Zu identifizieren, welche seltenen, nicht-kodierenden Varianten mit einem bestimmten Merkmal oder einer Krankheit assoziiert sind, ist notorisch schwierig, weil die schiere Menge harmloser genetischer Veränderungen ein statistisches „Hintergrundrauschen“ erzeugt.

Um zu testen, wie der Atlas die Auffindung nicht-kodierender Varianten mit Auswirkungen auf menschliche Merkmale verbessern könnte, wandte Gareth Hawkes, Medical Research Council Fellow an der University of Exeter, AlphaGenome Atlas auf Ganzgenomdaten von mehr als 54.000 UK-Biobank-Teilnehmern an, wodurch diese schwer fassbaren Signale deutlicher wurden. Die UK Biobank, eine der größten biomedizinischen Datenbanken der Welt, enthält Genom- und Gesundheitsdaten von rund einer halben Million Teilnehmenden und ist zu einer Eckpfeiler-Ressource der Populationsgenetik geworden. Durch das Gruppieren seltener Varianten nach ihren vorhergesagten molekularen Wirkungen deckte Hawkes 22 % mehr nicht-kodierende genetische Assoziationen auf, die im statistischen Rauschen sonst unentdeckt geblieben wären. So konnte er spezifische regulatorische Varianten eingrenzen, welche die Häufigkeit kritischer Proteine im menschlichen Kreislauf bestimmen, darunter PLA2G7 (mit Alterung verbunden) und EGLN1 (ein lebenswichtiger zellulärer Sauerstoffsensor).

Noch weiter ging Hawkes, indem er mit AlphaGenome Atlas untersuchte, wie Hunderte Millionen nicht-kodierender Varianten in der UK Biobank mit dem Body-Mass-Index zusammenhängen könnten. Durch Fokus auf die 1 % der nicht-kodierenden Varianten, die der Atlas als wirkungsvollsten einschätzt, identifizierte er 19 Genregionen, die die nächste Phase gezielter Forschung zu diesem Merkmal lenken könnten.

Die regulatorischen „Wörter“ des Genoms identifizieren. Der Atlas kann zudem bestimmen, welche wiederkehrenden Kurzsequenzen, sogenannte Motive, in verschiedenen Zelltypen für verschiedene Gene unterschiedliche molekulare Prozesse steuern. Diese Motive können entscheidende Hinweise liefern, etwa Bindungsstellen von Transkriptionsfaktoren (Proteine, die Gene an- oder abschalten) lokalisieren und nicht-kodierende Varianten zusätzlich interpretieren. Julia Zeitlinger und Melanie Weilert am Stowers Institute for Medical Research nutzten diese Ressource beispielsweise, um zu kategorisieren, welche Transkriptionsfaktoren lediglich die DNA-Zugänglichkeit beeinflussen und welche auch Gene an- und abschalten können.

Genomische Entdeckungen beschleunigen

Mit AlphaGenome Atlas schafft DeepMind neue Informationsebenen, die das Verständnis des menschlichen Erbguts voranbringen sollen. Das Unternehmen betrachtet die Ressource als Ausgangsbasis而非 Endpunkt: Mit der Verbesserung von KI-Modellen wie AlphaGenome werden die Karten des gesamten menschlichen Genoms zunehmend umfassender und präziser.

AlphaGenome Atlas ist für sich genommen leistungsfähig, stellt aber auch einen Schritt Richtung DeepMinds Vision einer breiten, einheitlichen Lösung für Biologen dar. Seine Ressourcen lassen sich in umfassendere agentenbasierte Systeme wie Google Antigravity integrieren, um durchgängige wissenschaftliche Arbeitsabläufe zu verbessern.

DeepMind hat AlphaGenome Atlas ab dem Starttag für nicht-kommerzielle Nutzung über seine Website zugänglich gemacht; die kommerzielle Verfügbarkeit über Google Cloud soll bald folgen. Das AlphaGenome-Basismodell ist bereits für akademische Nutzung auf GitHub und über die AlphaGenome API verfügbar sowie für kommerzielle Nutzung über Cloud via Model Garden.

Gemeinsam sollen diese Werkzeuge Forschenden und Industriepartnern ermöglichen, das Tempo biologischer Entdeckungen zu beschleunigen: neue therapeutische Zielstrukturen zu finden, genetische Erkrankungen besser zu verstehen und die nächste Welle gezielter experimenteller Validierung voranzutreiben.

Danksagungen

DeepMind dankte seinen Forschungspartnern an der University of Exeter, dem Broad Institute, dem Boston Children's Hospital, dem Stowers Institute for Medical Research, der Harvard University, dem Memorial Sloan Kettering Cancer Center, dem Center for Genomic Medicine am Massachusetts General Hospital und der University of Kansas Medical Center.

DeepMind wies darauf hin, dass die von AlphaGenome Atlas bereitgestellten Informationen keinen Ersatz für professionelle medizinische Beratung, Diagnose oder Behandlung darstellen und keine medizinische oder sonstige professionelle Beratung bilden. AlphaGenome wurde nicht für klinische Anwendungen validiert und ist dafür nicht zugelassen.

Quelle: Google DeepMind Blog